來源：拓麥
受COVID-19影響，今年的美國癌症研究學會（AACR）年會通過虛擬會議形式召開。第I期線上會議於美國本地時間4月27-28日進行，第II期線上會議將於6月22日至24日進行。
PD-1抑制劑作為腫瘤免疫治療的代表藥物，在腫瘤治療領域大放異彩。PD-1抑制劑通過與PD-1結合競爭性阻斷PD-L1配體與PD-1受體結合，從而恢復T細胞活性，發揮殺傷腫瘤細胞的功能。截至2020年4月，中國已上市4款進口PD-1/PD-L1單抗，4款國產PD-1單抗。下面小編在2020AACRI期會議摘要裡蒐羅部分PD-1單抗相關新進展，和大家分享。
帕博利珠單抗，K藥
帕博利珠單抗聯合DNA疫苗GX-188E用於HPV16/18型宮頸癌患者的療效和安全性結果：II期臨床試驗中期結果
2018年，帕博利珠單抗被FDA批准用於復發或轉移性宮頸癌，若腫瘤表達PD-L1 (CPS≥1)，客觀緩解率（ORR）為14.3% (KEYNOTE-158)，GX-188E是靶向治療HPV16和18的DNA疫苗。帕博利珠單抗聯合GX-188E有望顯示協同抗腫瘤作用，可能是因為GX-188E 誘導了抗原特異性CD8+ T細胞應答。該研究的中期分析顯示了初步的抗腫瘤療效、安全性、耐受性。
方法：這是一項前瞻性、開放標籤、II臨床研究。入組患者為晚期無法手術或轉移性宮頸癌，ECOG PS 0-1，手術及放化療治療失敗或拒絕手術及放化療的HPV 16 /18感染型。患者肌肉注射GX-188E 2 mg，在第1、2、4、7、13、19和46周，共7次；每兩週一次靜脈給藥帕博利珠單抗200 mg，持續2年或直至進展。在從22位患者（50％）中獲取至少一項基線腫瘤評估數據後，進行了這一中期分析。
結果：在接受治療的24例患者中，有22例患者的抗腫瘤效果可評估。中位年齡為52歲（27-68歲），37.5%的ECOG PS 為1。。截至2019年12月11日，中位隨訪時間為5.3個月（0.9-16.3個月）。ORR為45.5％，5例全部緩解（CR），5例部分緩解（PR）。另外，1例患者持續穩定至14周，中位PFS為4.1個月（ 1.7-未達到）。尚未達到中位持續緩解時間（DoR）和總生存期（OS）。54.2%患者發生1-2級治療相關 不良事件（AE），12.5% 的患者為 3-4 級。按系統器官分類，最常見的AE是胃腸道疾病（20.8％）和呼吸，胸和縱隔疾病（16.7％），與帕博利珠單抗相似。與帕博利珠單抗單藥治療相仿，聯合治療對PD-L1陰性腫瘤顯示了抗腫瘤療效。
結論：無論PD-L1表達如何，對於宮頸癌患者，帕博利珠單抗聯合GX-188E的療效明顯高於帕博利珠單抗單藥治療，其安全性是可控的，與單藥帕博利珠單抗相似。在大量有/無PD-L1表達的患者中，對抗腫瘤反應和抗原特異性免疫反應的進一步評估正在進行。
Eftilagimod alpha（可溶性LAG-3 蛋白）和帕博利珠單抗聯合治療轉移性非小細胞肺癌和頭頸癌患者的 II 期研究 (TACTI-002) 的初步結果
Eftilagimod alpha（IMP321，簡稱Efti），是一種可溶性LAG-3蛋白，可與 MHC II 類分子亞型結合，介導抗原呈遞細胞 (APC) 活化，激活CD8+T細胞。與單獨使用帕博利珠單抗相比，用Efti刺激樹突狀細胞網絡和隨後的T細胞募集可能會導致更強的抗腫瘤活性。將APC激活劑與免疫檢查點抑制劑結合使用的目的是在不增加毒性的情況下提高療效。現報道II期臨床試驗NCT03625323的初步結果。
方法：不考慮 PD-L1 表達，分為A組（非小細胞肺癌一線治療）、B組（非小細胞肺癌二線治療）、C組（頭頸部癌二線治療）。主要終點為客觀緩解率 (ORR)，次要終點包括無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）、PK、PD 和免疫原性。Efti皮下注射給藥，劑量30mg，起初是每2週一次，連續8週期，之後每3週一次，連續9週期。同時接受K藥，200mg，每3週一次靜脈滴注2年。
結果：2019年3月4日到2020年1月17日，共納入46例患者，並進行安全性評估。平均年齡66歲，72%為男性患者，ECOG 0-1分。截止到2020年1月，患者接受帕博利珠單抗的中位治療次數為5次，Efti的中位治療次數為7次。17例A組患者均被評估療效，8例患者（47%）療效達部分緩解（PR），6例患者（35%）達並且穩定（SD），ORR為47%；10例患者繼續接受治療。18例C組患者中有13例進行療效評估，5例（39%）患者為PR。研究初步數據顯示，K藥聯合Efti一線治療的客觀緩解率達到52.9%，71%的患者的患者腫瘤有縮小，疾病控制率82.4%。不論PD-L1表達高低，均有患者達到客觀緩解，其中PD-L1≥50%的9例患者中3例客觀緩解。
常見（≥10％）不良反應為咳嗽（28％），乏力（24％），呼吸困難（17％），食慾下降（17％），疲勞（15％），腹瀉（15％），非心臟性胸痛（11％），頸部疼痛（11％）和甲狀腺功能減退（11％）。2例患者因不良反應終止治療。
結論：Efti每 2 週一次聯合帕博利珠單抗是安全的，在所有 PD-L1 一線 NSCLC 和二線 HNSCC 患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。目前A、C組第 2 階段已啟動，B組的第 1 階段仍在招募中。
納武利尤單抗，O藥
首次在人類的協同免疫療效證據：B細胞活化免疫治療聯合抗PD！免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗二線治療晚期非小細胞肺癌患者的研究
雖然預測B和T細胞的聯合免疫治療激活可協同增強體液免疫和細胞免疫，但此前尚未在人類癌症患者中進行過嘗試。為此，我們首次在人體進行了CIMAvax-EGF 激活B細胞免疫治療（C）聯合納武利尤單抗阻斷PD-1激活T細胞免疫治療（N）的研究。C激活B細胞產生內源性抗表皮生長因子抗體，使循環中的EGF耗盡。在一項隨機 III 期試驗中，C單藥用於晚期NSCLC 的維持治療延長了患者的總生存期 (OS)。我們現在展示了這種新的組合治療延長生存的免疫相關因素。
方法：我們在2019年AACR報道了C+NⅠ期研究中13 例患者的安全性和初步療效數據。通過 Luminex 分析連續血樣中與 EGF 信號傳導有關的循環細胞因子和蛋白的動態變化，並通過流式細胞術分析外周血單核細胞免疫表型。使用Cox迴歸分析來分析與OS的關聯。
結果：使用C+N聯合治療後，71％的患者抗EGF Ab滴度> 1：4000，而而歷史對照顯示C單用僅為39％。基線CD8+初始T細胞和記憶B細胞的升高、MDSC和Th17 T細胞的下降和生存顯著相關。基線炎症免疫因子(IL7, IL15, IFNα, IL8, sCD40L and CRP)水平升高和更差的預後相關。在意向性分析中，腫瘤細胞PD-L1陽性比例分數<10％的13例聯合治療患者中位OS為13.7個月，對比Checkmate-057研究中晚期NSCLC患者的9.9個月聯合方案顯示出卓越的療效，而符合方案集分析的10例患者中位OS達到18.5個月。此外，與 Checkmate 057 的結果相反，N治療有KRAS突變晚期NSCLC (KRASm)患者的OS更優，而C+T卻在EGFR / ALK / KRAS野生型患者中體現出更長的中位OS，達到22.4個月，而 KRASm/STKwt 患者僅為 12.3 個月。
CIMAvax-EGF（C）+納武利尤單抗（N）的中位總生存期
結論：本次研究為B細胞和T細胞聯合免疫治療在晚期NSCLC患者中的協同效應提供了證據。與單獨使用CIMAvax-EGF相比，CIMAvax-EGF+納武利尤單抗在更多患者中產生了更高的抗EGF滴度，這是首次證明免疫檢查點阻斷可增強Ab反應。免疫分析在聯合免疫治療中發現了和生存相關的新的特異性免疫細胞亞群以及炎症標記物，這在既往兩藥單獨治療中是未曾發現的。與此同時，和歷史對照中Ⅲ期臨床試驗納武利尤單抗單藥治療相比，，聯合治療延長了晚期NSCLC的OS。特別值得注意的是，與KRASm/STKwt患者相比，CIMAvax-EGF+納武利尤單抗在EGFR/ALK/KRASwt的NSCLC 患者中顯示出更好的OS獲益。相關Ⅱ期研究目前仍正在進行中。
COM701單藥治療或與納武利尤單抗聯合治療的最新研究
簡介：COM701 是一種新型、首創免疫檢查點抑制劑 (ICI)，能與脊髓灰質炎病毒受體相關免疫球蛋白結構域(PVRIG) 高親和力結合，阻斷其與配體 PVRL2 的相互作用，通過 DNAM/TIGIT 軸調節 T/NK 細胞的活性。在臨床前實驗中，PVRIG 單用或與抗 PD1 和/或 TIGIT 聯合能導致腫瘤生長抑制和微環境中T細胞活化，產生抗腫瘤反應。
方法：研究共入組了 28 例各種類型癌症患者（A、B組分別為16和12例）。採用加速滴定（A 組前 4 個劑量）和 3 + 3 研究設計（A組隊列 5-8 和 B組所有隊列）。入組標準為體能狀態為ECOG 0-1 和標準治療失敗的晚期或轉移性實體瘤患者。允許患者既往應用免疫檢查點抑制劑（ICIs）。
A 組患者接受 COM701 單藥治療 0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10 mg/kg（IV q 3w）和 20 mg/kg（IV q 4w）。
在 B 組中，患者接受 COM701 0.3、1 或 3 mg/kg 加納武利尤單抗（nivolumab）360 mg IV q 3w（3 例患者/劑量組），3 例患者接受10 mg/kg COM701聯合納武利尤單抗（nivolumab）480 mg IV q4w。截止日期為 2020年1月23日。
結果：既往抗癌治療的中位次數A 組和B組分別為7（2-15）和5（2-9）。任何劑量隊列均未報告DLT。治療耐受良好，無受試者因毒性中止治療，A 組中最常見的 不良事件為疲乏 (46%)、噁心 (31%) 和焦慮 (23%)，均為 G1-2 級。B 組中不少於4 例患者發生貧血、下肢水腫、皮疹和疲乏症狀，大多數為 1-2 級 (88%)。A + B 組部分緩解 (PR) + 疾病穩定(SD)佔57% (16/28)。需要特別指出的是A組中接受COM701 20mg/kg q4w的1例原發腹膜癌患者接受治療大於15周仍然處於PR, B組中接受COM701 0.3mg/Kg聯合納武利尤單抗 360mg q3w 的1例MSS的CRC患者接受治療超過34周，仍然處於未確認的PR。28例患者中有11例（11/28）仍在接受研究治療，包括 3 例未達到首次影像學評估的患者。
結論：COM701 單藥或與納武利尤單抗（nivolumab）聯合治療在各種接受過前期強烈治療的晚期或轉移性實體瘤患者中耐受性良好。COM701在難治腫瘤（原發性腹膜癌和微衛星穩定結直腸癌）中，無論作為單藥治療還是與納武利尤單抗聯合治療都有效，初步顯示了令人鼓舞的抗腫瘤活性。
特瑞普利單抗
一項在晚期實體瘤患者中開展的surufatinib加toripalimab治療的I期試驗
背景：索凡替尼（surufatinib）是一種靶向血管內皮生長因子受體1、2、3（VEGFR1,2,3）、成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）和集落刺激因子1受體的新型小分子抑制劑。特瑞普利單抗(Toripalimab ,JS001) 是一種單克隆人源化 IgG4 PD-1 抗體。已在臨床前研究中證實surufatinib和抗PD-L1聯合治療方案的潛在協同抗腫瘤活性（在2017年AACR上展示）。本研究報告了surufatinib聯合toripalimab 治療晚期實體瘤患者的 I 期試驗 (NCT03879057) 的安全性和初步療效結果。
方法：本研究是一項在標準治療失敗或無有效治療的實體瘤患者中開展的開放標籤、劑量遞增和擴展的研究。在劑量遞增階段，評價了 3 個劑量水平的surufatinib(200、300 和 250 mg，每日一次）聯合固定劑量的 toripalimab 240 mg，每 3 週一次，直至達到最大耐受劑量 (MTD) 或推薦的 II 期劑量 (RP2D)，以先發生者為準。在劑量擴展階段入組了額外的患者，以進一步評估療效、安全性和藥代動力學 (PK) 特徵。
結果：截至 2020-1-20, 共入組 30 例患者。腫瘤類型包括神經內分泌瘤 (NET) 分級 (G1/2 (4例)、NET G3 (4例)、神經內分泌癌 (NEC)(13例)、結直腸癌 (CRC)(4例)、胃腺癌(GC)(2例)、食管鱗狀細胞癌(ESCC)(2例)和原發灶不明的轉移性鱗狀細胞癌(1例)。RP2D 確定為 surufatinib 250 mg qd+ toripalimab。其中300 mg 組出現1 例劑量限制性毒性，3級甲狀腺功能亢進。最常見的 3/4 級不良事件 (≥5%) 為轉氨酶升高、膽紅素升高、疲乏、低鈉血癥和嘔吐，300 mg組最高。未發生治療相關致死性嚴重不良事件。初步 PK 分析顯示， surufatinib 穩態濃度與劑量成比例增加。個體 PK 特徵與既往單藥治療試驗中的 surufatinib 或 toripalimab 相當。
截至 2020年1月10日，3 個隊列的 30例患者中25 例（25/30）可接受腫瘤療效評估：1 例完全緩解，6 例部分緩解 (ORR = 28%)，包括NET G1/2(3例)、NEC (2例)、ESCC (1例) 和 CRC (1例)。12 例患者疾病穩定至少 6 周 (DCR =76%)。大多數 PD-L1 陰性或低表達的患者達到 PR 或 CR。在 21 例可評價的神經內分泌腫瘤 (NEN) 患者中，ORR 和 DCR 分別為 23.8% 和 81.0%。RP2D 8 例可評價患者中 4 例獲得 PR，ORR 和 DCR 分別為 50% 和 100%。
結論：surufatinib + toripalimab 的耐受性良好，未觀察到非預期的安全性事件，在晚期實體瘤患者中, 尤其是在神經內分泌腫瘤（NENs）患者中表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。II 期試驗 (NCT04169672)已經啟動。
卡瑞利珠單抗
卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療廣泛期小細胞肺癌 (PASSION)：一項多中心、兩階段、II期試驗
背景：二線廣泛期小細胞肺癌 (ED-SCLC) 的治療選擇非常有限。PASSION (NCT03417895) 是一項在接受鉑類藥物化療後的 ED-SCLC 患者中進行的 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的II期研究。
方法：在第一階段為隨機、開放標籤、三組平行隊列研究，患者被1:1:1隨機分別分配接受阿帕替尼 375mgqd、服用5天停2天和服用7天停7天，每組6個病例，所有患者都接受靜脈卡瑞利珠單抗均為200mg q2w。根據第一階段28天的的耐受性和安全性數據，其中一個隊列在第二階段研究中擴展為45個病例。主要終點為客觀緩解率 (ORR) 和安全性。
結果：2018 年 4 月 20 日至 2019 年 3 月 12 日，59 例患者入組，其中 47 例患者進入 QD 隊列。研究截止日期時的數據見下表。ORR 達 34.0% (95%CI 20.9-49.3)，中位PFS為 3.6 個月 (95%CI 1.9-4.6)，中位OS為 8.4 個月 (95%CI 4.7-12.3)。既往對化療敏感（≥90天后復發）或抵抗（＜90天內復發）的患者，ORR（37.5% vs 32.3%）、中位PFS（3.6 vs 2.7個月）和中位OS（9.6 vs 8個月）相似。其中43 例 (72.9%) 報告≥3 級治療相關不良事件，最常見的是高血壓 (25.4%)、手足綜合徵 (13.6%) 和血小板計數下降 (13.6%)。沒有治療相關死亡。
結論：Camrelizumab 聯合阿帕替尼在鉑類藥物化療後對化療敏感和耐藥的 ED-SCLC 患者都有效，毒性反應可接受。本II期研究提示有必要在 SCLC 中開展進一步的臨床研究。
參考文獻
[1]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10743
[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10803
[3]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10629
[4]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10741
[5]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10641
[6]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10784
