核苷酸类药物（NAs），目前仍然是慢性乙肝患者（CHB）初始治疗首选方案，包括当前一线药物恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。小番健康注意到，一种暂时停止研发的该靶点药物，今年登记时间出现2020年1月30日。
克拉夫定前药，减少全身暴露风险，乙肝在研新药年初招募1期
上述来自药智数据库，试验题目：1期双盲研究的安全性，耐受性，药代动力学和抗病毒活性...（A Phase 1 Double-Blinded Study for Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Antiviral Activity of...），疾病：慢性乙型肝炎（Hepatitis B, Chronic），干预：药物：ATI-2173；药物：ATI-2173安慰剂，招募状态：招募中，试验分期为1期，申办者：Antios Therapeutics, Inc，登记时间：2020-01-30。
药物：ATI-2173，指的是靶向肝脏的核苷酸类药物，克拉夫定（CLV）氨基磷酸酯前药。因为克拉夫定临床期间，发现可以引发可逆性的骨骼肌病，而被Antios Therapeutics 公司暂时停止研发，要注意并不是终止研发。但是，ATI-2173的早期设计主要是提高抗病毒活性作用，并且还能够减少克拉夫定的全身性暴露风险。
作为一种选择非竞争性独有抗病毒优势，在其临床前的动物试验中，观察到其能够延长HBV-DNA下降时间，也能够直接说明ATI-2173的肝靶向性优势，对于土拨鼠模型而言，它能够促使土拨鼠全身性该药暴露明显下降。给食蟹猴静脉内或口服用药期间，没有找到任何细胞毒性。（数据请查看HepDART 2019大会公布）
在原代人肝细胞与肝细胞系中的体外研究，均显示ATI-2173可以减少克拉夫定的全身性暴露风险，没有找到任何细胞毒性证据。随后，肝病临床医生与慢性乙肝患者更为关心的NAs耐药问题，也有公布。ATI-2173和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、乙肝病毒衣壳抑制剂没有交叉耐药问题，但是，ATI-2173会和拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）发生交叉耐药。
ETV和TDF都是目前一线乙肝药物，克拉夫定和TDF、ETV具有协同作用，以上均是该在研药物的体外联合研究。公开信息显示，ATI-2173只是暂时停止研发，没有终止研发，当前主要是联合衣壳抑制剂、TDF、ETV进行。目前看来，ATI-2173的肝脏靶向性十分明显，未来的联合用药方案当中，或成为ATI-2173 联用恩替卡韦和替诺福韦酯的抗病毒治疗方案。
小番健康结语：所以，基于ATI-2173的有效肝脏靶向化合物特点，具备联合用药可行性，体外研究证明可以增强抗病毒的活性，并且在多个动物模型中观察到克拉夫定全身暴露是明显下降的。当前，乙肝一线药物为ETV、TDF以及TAF，单药显示具有较强效抗病毒活性作用，并且耐药发生率均很低。
但是，一旦出现耐药或者抗病毒下降时，这种联合用药方案或是未来考量之一。联合用药主要是基于核苷酸类药物长期口服后，或出现耐药性，需要增加不同耐药位点药物。同时，联合用药必须考虑到减毒，目前来看，ATI-2173今年1月30日登记进行1期评估，作为一种克拉夫定前药依然延续核苷酸类似物靶点，终止乙肝病毒DNA链延长，干扰乙肝病毒DNA合成而起效。
