不限癌種，廣譜抗癌藥又有新動作！免疫療法消滅癌症指日可待

Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，排名單抗）已經作為第一個被FDA批准上市的廣譜抗癌藥重磅亮相登場，用於治療微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤，無論癌症類型如何。是第一種基於一種生物標記物、而與癌症類型無關的抗癌藥物。

近日，美國FDA再次受理派姆單抗的一份補充生物製品許可申請（sBLA）並授予了優先審查。該sBLA尋求加速批准派姆單抗作為一種單藥療法，用於成人和兒童治療基於一種生物標誌物而與腫瘤類型無關的不可手術切除的或轉移性實體瘤。

具體為：用於經FDA批准的一款檢測方法確認為組織腫瘤突變負荷高（TMB-H）≥10個突變/兆鹼基、既往治療後病情進展且無滿意替代治療方案的不可手術切除的或轉移性實體瘤患者。FDA預計做出最後決定的日期為2020年6月16日。

由於，先前大量研究也顯示，TMB可以預測抗PD-1（納武單抗）和抗CTLA-4治療（伊匹單抗）反應。而派姆單抗也是PD-1的單克隆抗體，可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，解除免疫應答抑制，恢復免疫系統的監測和應答。

在II期KEYNOTE-158試驗中，分析了單藥派姆單抗治療進展期實體瘤患者的結果與TMB間的關係。共納入1032例患者，截至2018年12月隨訪≥26周，有可評估TMB的患者共751例，其中99例為高TMB（≥10 mut/Mb）。給予派姆單抗治療35個週期或直至疾病進展、毒性不耐受。
在TMB-H組中，PD-L1表達陽性的患者佔65.7％，有14.1％的患者微衛星不穩定性高（MSI-H）。除1名患者外，所有患者均已接受過復發或轉移性治療。12名患者至少接受了4種既往治療方案。
在TMB-H組中，最常見的腫瘤類型是小細胞肺癌（34.3％）、子宮頸癌（16.2％）、子宮內膜（15.2％）和肛門癌（14.1％）。TMB-H組為間皮瘤（12.7％）、神經內分泌癌（12.3％）、唾液腺癌（12.0％）和子宮內膜（10.3％）。

II期KEYNOTE-158試驗部分數據

治療後評估超過1次的TMB-H和非TMB-H患者分別為88例和593例，客觀緩解率分別為59.1%和34.4%，腫瘤縮小≥ 30%的患者分別為45.5%和13.5%，CR（完全緩解率）者分別為9.1%和3.0%。

這項研究顯示高TMB患者接受派姆單抗治療有更高的緩解率，提示TMB對多種腫瘤類型採用派姆單抗治療反應均有預測作用（出國看病愛諾美康編輯整理）。

何為TMB？

腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）是近年來在多種腫瘤免疫治療中發現的可用於預測免疫治療療效的獨立生物標記物，高TMB表達者對免疫檢查點抑制劑治療臨床獲益更大。

TMB是指腫瘤細胞基因組中，所評估基因的外顯子編碼區每兆鹼基中發生置換和插入/缺失突變的總數。一方面驅動基因突變可以導致腫瘤的發生，另一方面大量的體細胞突變可以產生新抗原，這些新抗原可以激活CD8+的細胞毒性T細胞，從而發揮T細胞介導的抗腫瘤效應。

因此，當基因變異數目累積增多時，就會產生更多的新抗原，進而被免疫系統識別的可能性就越大。

TMB最初是在使用Ipilimumab或Tremelimumab治療晚期黑色素瘤患者時作為預測療效的生物標記物，結果發現擁有高水平TMB的黑素色瘤和NSCLC患者對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑療效往往高於低水平TMB表達的患者。

通過TMB檢測結果進行免疫治療評估，研究最為廣泛且深入的藥物是納武單抗+伊匹單抗治療非小細胞肺癌。CheckMate 026是首個用於分析TMB與PD-1抑制劑臨床獲益相關性的Ⅲ期隨機對照研究，TMB高表達患者中，納武單抗組應答率高於化療組，無進展生存期也顯著延長，提示高TMB與免疫治療療效呈正相關。

基於CheckMate 026/227研究，2019年第1版非小細胞肺癌指南中指出，TMB可用於識別是否適合接受“納武單抗+伊匹單抗”免疫聯合治療和“納武單抗”單藥治療肺癌患者的評估標準。

如何檢測腫瘤TMB？

通常使用二代測序方法基因檢測基因突變水平，根據檢測的突變數量再來計算TMB數值，也就是說TMB值是算出來的，而不是像每個突變靶點一樣檢測出來的。TMB數值結果分為三組：TMB-H（高）、TMB-中、TMB-低（後兩個有時候統稱為非TMB高）。腫瘤基因突變負荷TMB越高，免疫治療效果越好。

由於是基於多個基因突變靶點檢測的二代測序才能算出TMB的數值，所以，目前逐漸興起多基因大Panel的基因檢測產品（也就是全基因檢測）。但是目前多家基因檢測公司都形成了自己的TMB檢測，並且每個公司的Panel所涵蓋的基因不同，設定的cutoff值不同，所以TMB的檢測數值也無法標準化。

為了獲得更加精準的治療指導，一定要選擇權威，數據庫龐大的基因檢測公司進行TMB檢測。美國Foundation Medicine公司是基因檢測領域的先行者，領路人。

FoundationOne基因檢測報告樣本

FoundationOne就是該公司的一種癌症基因檢測技術，針對不同的癌症需求，分為三個基因檢測項目：

FoundationOne®CDx——檢測全部實體瘤（除肉瘤）；

FoundationOne®Heme——檢測血液惡性腫瘤, 肉瘤；

FoundationOne®Liquid——所有實體腫瘤（液體活檢）。

美國是世界癌症研究和治療最先進的國家，是精準治療和癌症基因研究的先行者，擁有全球最頂尖的核心檢測和分析技術。FoundationOne®CDx被FDA批准為首個泛瘤種伴隨診斷產品，作為研究工具協助無數科研成果的發現，在此期間積累了大量的數據。

FoundationOne®CDx基因檢測經過多年研究，最終採用最新的二代測序技術，能夠發現所有四類基因異常（鹼基替換；插入和缺失；拷貝數變異和重排），而且比傳統、標準的檢查更加精準。

目前，應用最廣FoundationOne®CDx檢測覆蓋324個基因檢測靶點和兩個可以預測免疫檢查點抑制劑療效的分子標記（MSI/TMB），可覆蓋全部實體瘤，能直接對應FDA批准的19個靶向療法！

行業先驅！美國Foundation好在哪？

與其他基於檢測公司相比，FoundationOne®CDx技術優勢表現為：

①美國FDA批准：2017年，美國FDA批准FoundationOne®CDx技術作為17種癌症基因檢測伴隨診斷。換句話說，就是對於這17種癌症的基因檢測，官方認證Foundation檢測，有數據證實，權威可靠。

②後臺數據庫系統龐大：迄今為止，已經完成全球近20萬例癌症患者基因檢測，積累的數據系統龐大，且與50多個製藥企業合作，有200多個正在進行的臨床試驗項目。若FoundationOne®CDx檢測出某些靶向藥可用，還能協助推薦參加免費的臨床試驗。

③基因檢測行業開山鼻祖：FoundationOne®CDx可以說是癌症基因檢測的鼻祖，美國批准的伴隨檢測有兩個，另一個是MSK-IMPACT，這是美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心的研發的二代測序（NGS）基因檢測產品，只針對來院治療患者。

由於foundation medicine對癌症臨床治療的指導意義，美國知名癌症中心如MD安德森癌症中心、紀念斯隆凱瑟琳癌症研究院、丹娜法伯癌症研究院、麻省總醫院等全球知名癌症機構的專家都會推薦患者接受foundation的基因檢測，並肯定foundation的檢測結果！

④分析認證和臨床驗證雙保險，確保準確無誤的檢測結果！

大量研究表明，根據FoundationOne CDx檢測的基因檢測結果指導臨床治療，無論是靶向治療，還是免疫治療（根據MSI、TMB）都能獲得陽性治療數據。無論是鹼基替換、插入/缺失、拷貝數變異還是基因融合， 指導治療陽性預測值: >99%。這些突變的檢測結果是直接關係到預測臨床治療效果的，FoundationOne CDx被證實可靠。

⑤實驗室符合多種權威認證標準

任何基因檢測的實驗室都必須要獲得國家相關部門的認可，或者國際實驗室資質認可。就像醫學生成為臨床醫生前必須考執業醫師證一樣，FoundationOne具備CAP與CLIA雙認證，這倆認證被視為臨床檢測行業的金標準。

FoundationOne CDx不僅獲得FDA批准，還納入了美國的醫保報銷範圍，足以證明這項檢測卓越地檢測分析性能及結果的綜合分析能力對癌症患者和臨床醫生的意義重大（出國看病愛諾美康編輯整理）。

閱讀更多 美國腫瘤學博士 的文章

關鍵字: 腫瘤 癌症 抗癌藥