醫學營養 醫學營養MNT 2月23日
Nutrients 2020, 12, 292;doi:10.3390/nu12020292
摘 要
敗血症是宿主對感染的反應失調導致的危及生命的器官功能障礙，是全球發病率和死亡率的主要原因。數十年的研究未能確定除抗生素、消除傳染源和支持治療之外的任何特定治療目標。最近，維生素C已經成為治療敗血症的潛在治療劑。
已證明膿毒症患者體內缺乏維生素C，與口服維生素C相比，靜脈內大劑量靜脈給藥可顯著改善和升高血清水平。其生理作用包括減輕氧化應激和炎症，改善血管加壓合成，增強免疫細胞功能，改善血管內功能以及表觀遺傳學免疫學修飾。
多項臨床試驗證明了維生素C的安全性，兩項最新研究表明，有關改善死亡率的數據令人鼓舞。目前，正在進行較大的隨機對照研究以驗證這些發現。經過進一步的研究，維生素C可能會變成膿毒症治療的標準治療方法，但鑑於其安全性，目前的治療方法可以有同情心的使用是合理的。
1. 簡 介
敗血症是一種醫療緊急情況，是由於宿主對感染的反應失調引起的，從而危及生命的器官功能障礙。全球醫院和重症監護病房的膿毒症發病率持續上升：每年全球大約發生3100萬膿毒症病例，約600萬人死亡。在美國，每年每10萬人中估計有535例敗血症的發生。儘管在重症監護支持技術的新進展，30-45％的住院患者死於嚴重敗血症和感染性休克。敗血症可影響每個器官系統，從而導致發病和死亡。膿毒症的一種特別具有破壞性的併發症是急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS），這是膿毒症誘發的肺損傷的一種嚴重形式。與其他形式的急性肺損傷相比，敗血症誘發的肺損傷患者在機械呼吸機上花費的時間更多，死亡率更高。膿毒症會嚴重影響合併症的老年患者，例如免疫功能受損和功能狀態受限。患者敗血症最常見的傳染源是肺炎，其次是腹腔內和血管內感染。
在敗血症中，會產生活性氧和氮，從而導致氧化劑誘導的轉錄因子活化，從而驅動有效的炎症細胞因子和趨化因子表達。儘管發現了驅動組織損傷的複雜的多細胞激活途徑，但“治癒”仍然難以捉摸。最近，出現了使用維生素C治療敗血症的證據。
2. 維生素C的藥理生理
L-抗壞血酸（AA）或維生素C（圖1）是一種水溶性維生素，存在於所有水果和蔬菜中，但主要集中在柑橘類水果，青椒，草莓，西蘭花，綠葉和土豆。它最初是在1927年至1930年之間由劍橋大學的諾貝爾獎獲得者AlbertSzent-Györgyi和梅奧診所從牛腎上腺中分離出來的。大多數動物在腎臟或肝臟中合成維生素C。人類，某些哺乳動物（例如大猩猩，猴子，蝙蝠和豚鼠），鳥類和魚類都喪失了合成維生素C的能力。更具體地說，這些物種失去了合成L -gulono-γ-內酯氧化酶（GLO）的能力。GLO酶，其催化維生素C合成的最後一個步驟：氧化L -Gulono-1內酯轉化為L－抗壞血酸。在38至9200萬年前，人類GLO基因由於的隨機突變而失活。然而，由於人類飲食中維生素C的豐富，這種基因的喪失與存活率是一致的。
圖1. 維生素C（C 6 H 8 O 6或L-抗壞血酸）生物合成的最後一步。人類已經失去了合成GLO酶的能力，因此依賴於飲食中外源維生素C的攝入。修改自：美國國家醫學圖書館，PubChem。
2.1.維生素C動態平衡
由於人類不合成維生素C，因此他們需要依靠維生素C的飲食攝入來維持生命。人體儲存約1.5g的維生素C，當儲存低於0.3克時就有發生壞血病的危險，這相當血漿濃度低於11uM。正常血漿中維生素C的濃度為50至80 uM，但組織濃度通常可以達到毫摩爾水平（唾液除外）。維生素C通過稱為鈉依賴性維生素C轉運蛋白（SVCT）的載體蛋白在細胞內移動。兩個同種型SVCT存在-SVCT1和SVCT 2-和這些同種型是具有12個跨膜結構域的高度保守的糖蛋白。雖然幾乎所有的人體組織（包括白血細胞和血小板）都表達SVCT2，而SVCT1由近曲腎小管和肝臟腸上皮細胞特異表達。
口服時，小腸上皮管腔頂膜中的SVCT1（
圖2）積極地將維生素C轉運到上皮細胞中。此外，在腸腔中，維生素C（脫氫抗壞血酸（DHA））的氧化形式）通過大量促進葡萄糖轉運蛋白GLUT進入腸上皮。更具體地說，GLUT2和GLUT8在小腸上皮的頂端（管腔）膜上表達，DHA吸收不可或缺。吸收後，水溶性維生素C分子分佈在血液和細胞外區域。然後組織通過SVCT2吸收維生素C轉運蛋白圖2）。紅細胞是一個例外，因為它們吸收DHA並通過谷胱甘肽毒素蛋白或谷胱甘肽來降低DHA。最終，腎臟自由過濾維生素C，並通過SVCT1在近端曲折的腎小管中重新吸收維生素C。
圖2. 抗壞血酸（AA）和脫氫抗壞血酸（DHA）轉運蛋白（左）。uM中人體器官和細胞中AA和DHA的濃度（右）。受Padayatty和Levine的啟發。
病理上，維生素C缺乏症表現為壞血病，但許多疾病狀態改變了維生素C的體內平衡。在急性疾病（如心肌梗塞、急性胰腺炎敗血症和一般危重病），衰老的人（更高的基本危疾死亡率）需要更多的飲食維生素C才能達到所需的血漿抗壞血酸濃度。這些研究顯示，[SVCT1 mRNA表達隨年齡增長而導致細胞吸收維生素C的能力下降。
在一項具有里程碑意義的人類研究中探索了維生素C吸收的藥代動力學。生物利用度即到達全身循環的藥物的百分比（％），單次口服劑量200 mg，血液循環為100％，單次劑量為1250 mg時血液循環降低至33％。這是因為腸SVCT1轉運蛋白在500–1000 mg左右達到最大飽和度（圖3 ）。此外，由於腎臟維生素C排洩的變化，生物利用度不會線性下降。總體而言，長期，大劑量口服給藥（即每4小時3 g）達到的最大血漿峰值濃度為220 uM。然而，與口服給藥相比，靜脈給予維生素C可以繞過SVCT1誘導的生物利用度的侷限性，以實現升高70倍的血漿濃度。與口服相比，靜脈內給藥可達到15,000 uM的峰值血漿濃度。關鍵是要了解，大多數早期試驗並未理解維生素C的差異藥代動力學，並假設口服給藥所達到的血漿水平與靜脈內給藥相當。
圖3. 給藥途徑和劑量的維生素C峰值血漿濃度差異圖。
2.2. 維生素C的多效生理功能
維生素C由於其作為電子供體/還原劑的作用而具有多種生理分子功能。這些包括多種細胞結構和細胞器中多種酶的直接抗氧化劑特性和輔助因子特性，從而產生多種組織和器官系統系統的影響（表1）。
表1 維生素C的多效生理功能
人體關鍵抗氧化劑
反轉脂質的由嗜中性粒細胞的活性氧物種（ROS）的氧化。
降低其它抗氧化劑（例如，維生素E和谷胱甘肽）的耗盡，以防止脂質，蛋白質和DNA的氧化。
去甲腎上腺素的生物合成
多巴胺ß-羥化酶的輔助因子，催化多巴胺形成去甲腎上腺素。
增強腎上腺素能受體的活性。
多巴胺生物合成
促進輔酶四氫生物蝶呤（BH4）的回收；所需的和限速的氫氧化工序升 -酪氨酸到形式升 -DOPA。
加壓素的生物合成
肽基甘氨酸α-酰胺化單加氧酶（PAM）的輔助因子，參與血管加壓素的生物合成。
結締組織維持
傷口癒合至關重要；輔因子丙基3-羥化酶，脯氨酰4-羥化酶，賴氨酰和羥化酶，其催化原膠原和彈性蛋白的生物合成的形成。
催化原膠原的羥基化反應，形成膠原三螺旋。
誘導成纖維細胞膠原蛋白基因表達，刺激新膠原蛋白的產生。
調節細胞基因表達以應對缺氧和應激
所需的低氧誘導因子1α（HIF-1α）的羥基化（因此下調）通過丙基和賴氨酰羥化酶和FIF-1（天冬醯胺酰羥化酶或因子抑制HIF-1）。
HIF-1α是一種蛋白質轉錄因子，可響應缺氧和細胞應激來調節數百個基因，並且是細胞缺氧的標誌物，在休克狀態下表達增加。
肉鹼生物合成
輔因子γ丁基甜菜鹼羥化酶，涉及肉鹼合成雙加氧酶，其輸送脂肪酸進入線粒體。
左旋肉鹼可通過內毒素下調腫瘤壞死因子（TNF-α），影響脂質代謝並降低敗血性休克的嚴重程度。
吞噬細胞功能
嚴重維生素C缺乏症（壞血病）導致受損的嗜中性粒細胞的吞噬作用和ROS產生。
在中性粒細胞活性氧生產受損的情況下，維生素C增強了己糖一磷酸分流（HMPS）和抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC），從而增加了細菌的殺傷力。
改善趨化性。
積累在嗜中性粒細胞可以保護它們不受中性粒細胞依賴的氧化突。
通過NF-κB活化[衰減減少炎症和ROS。
炎症：免疫細胞清除
促進嗜中性粒細胞凋亡，而不是通過胱天蛋白酶-3蛋白[活化壞死。
大劑量靜脈注射維生素C（HDIVC）治療可減少循環血漿無細胞DNA（由嗜中性白細胞胞外陷阱（NET）形成或NETosis引起），並與敗血症誘發的終末器官衰竭有關。
淋巴細胞功能
可促進淋巴細胞的增殖，分化和成熟。
表觀遺傳調製
TET酶和含有Jumonji-C域的組蛋白去甲基化酶（JHDM）的輔助因子；維生素C同時增加的酶活性，從而分別增加DNA去甲基化和組蛋白去甲基化，其中控制基因的轉錄和基因活化或抑制。
直接抗菌活性
高濃度的直接抑制細菌的生長和表現出殺菌活性在體外。
炎性介質
調製細胞因子的產生，並且可以減少循環的組胺水平。
內皮功能
HDIVC降低循環血栓調節蛋白（凝血酶的內皮膜蛋白受體）的功能，該受體將凝血酶轉化為能夠激活蛋白C的抗凝劑。
降低血漿中Syndecan-1水平，內皮糖脫落[副產品。
血小板功能與血栓形成
通過抑制血小板表面的CD40配體表達來改變血小板的氧化狀態。
延長血小板暴露於HDIVC增加血栓素B2和前列腺素-E2水平。
HDIVC穩定ADAMTS13水平及其von-Willebrand因子裂解活性。
2.3 維生素C在膿毒症和ARDS中的作用機理
在危重患者中血漿維生素C濃度低於正常水平，尤其是膿毒症患者。在膿毒症患者中，較低的維生素C水平與較高的器官衰竭發生率和較差的預後相關。實際上，在嚴重膿毒症患者中，血漿維生素C水平非常低，平均約為18 uM，是可預測的特徵。這是由膿毒症中存在的爆炸性細胞因子釋放引起的，它會干擾細胞調節吸收維生素C。Seno等表明膿毒症中存在的炎性細胞因子（如TNFα和IL-1β）對內皮SVCT2活性產生負調節作用。這導致細胞內維生素C水平的消耗。在這種壓倒性疾病的氧化應激和增加的活性氧（ROS）產生的狀態下，體細胞和白細胞更新也增加了維生素C的消耗。正如
圖2提示，與血漿相比，白細胞的維生素C濃度最多可增加100倍。增加的這些細胞的產生和更新有助於敗血症中維生素C的消耗。維生素C的許多生理作用在敗血症患者中很重要。這些包括維生素C的關鍵抗氧化性能，清除活性氧，補充其它重要的身體抗氧化劑維生素E和谷胱甘肽，通過支持內源去甲腎上腺素，多巴胺和加壓素的生產對心血管有益。維生素C可以防止上皮和內皮屏障的喪失，並以多維方式增強中性粒細胞的功能。此外，維生素C促進淋巴細胞和嗜中性活性，同時衰減嗜中性粒細胞壞死和NETosis（嗜中性粒細胞的胞外陷阱），導致多器官衰竭。維生素C也可以調節核細胞通過調節HIF-1α對應激和缺氧的反應，產生NF-κB表觀遺傳修飾，通過組蛋白去甲基化的能力，調節促炎和凝血基因表達，並協調免疫系統和循環細胞因子結合（表1）。結合維生素C的重要功能及其在膿毒症中的消耗證明了在嚴重敗血症和敗血性休克的早期使用大劑量靜脈注射維生素C（HDIVC）是合理的。
維生素C在敗血病患者中的作用也更針對敗血症誘導的ARDS，其總結見圖4。這些包括增強的肺上皮屏障功能（即通過claudins和occludins）以及通過蛋白質通道的表觀遺傳和轉錄增強調節肺泡液清除率，例如aquaporin-5，囊性纖維化跨膜正常（CFTR），上皮鈉通道（ENaC）和Na+/K+ ATP酶。越來越多的證據表明，在敗血症誘導的ARDS中進行HDIVC治療可顯著降低循環水平無細胞DNA，這與多器官功能衰竭相關。HDIVC治療還導致血漿循環Syndecan-1（內皮細胞成分）顯著減少，其水平與嚴重膿毒症和ARDS患者的死亡率密切相關並預測死亡率。
圖4. 大劑量靜脈注射維生素C（HDIVC）在敗血症誘發的急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）中的多效性。橙色星號（✯）指向HDIVC的可能治療靶標。該圖顯示了具有毛細血管膜的人類肺泡，以及敗血症期間的血氣屏障。
3. 臨床試驗
在動物模型中獲得了有關維生素C臨床使用的初步數據。隨後，幾項完整的臨床試驗為HDIVC在人類敗血症中的治療作用提供了證據。於1986年發表的第一項研究對16例ARDS患者進行了靜脈注射維生素C（每6 h靜脈注射1000 mg）和抗氧化劑（N-乙酰半胱氨酸，硒和維生素E）的治療，而當時接受標準護理的16例ARDS患者（即對照組）。維生素C組的死亡率顯著降低，與標準護理組的37％相比降低了71％（p <0.01）。2014年的第一階段試驗證明，嚴重敗血症患者的血漿維生素C水平較低，幾乎處於壞血病水平，並且HDIVC給藥對預防多器官功能衰竭具有劑量依賴性，以順序器官衰竭評估（SOFA）的分數降低。總共接受4天200毫克/千克/天的HDIVC（每6小時以50mg/kg/劑量給藥）的患者的SOFA得分明顯低於安慰劑，甚至比接受更低劑量的患者更低-劑量的IV維生素C（50 mg / kg /天，以12.5 mg / kg /劑量，每6小時給藥4天）。在該試驗中，HDIVC組的患者（200 mg / kg /天）在第4天達到了3000 uM的血漿水平。接受HDIVC的患者還顯示出統計學上較低的炎性生物標誌物水平（C反應蛋白和降鈣素）和血栓調節蛋白水平較低，這是內皮損傷的標誌物。
2016年，對94名嚴重敗血症和敗血性休克患者進行的回顧性研究，比較接受氫化可的松（每6小時靜脈注射50 mg，連續 7天直到ICU出院）、硫胺素（每12小時靜脈注射200 mg，注射 4天或直到ICU出院）和HDIVC（6000毫克/天，分4次服用4天或直到ICU出院）來控制。這項研究顯示，接受三聯療法的患者和對照組之間相比，絕對死亡率降低了31.9％（分別為8.5％和40.4％）。大約在同一時間進行的一項小型隨機對照試驗，對28名接受中等劑量IV維生素C（每6小時25毫克/千克，連續3天）的敗血性休克患者顯示，接受IV維生素C的患者的死亡率顯著降低了， 分別為14.3％和64.3％。同一項試驗發現，去甲腎上腺素的平均劑量，去甲腎上腺素的總劑量和去甲腎上腺素的總輸注時間顯著減少。隨後對上述三項研究的薈萃分析發現，靜脈注射維生素C具有顯著的益處，其死亡率和使用血管加壓藥的時間“顯著降低”。
迄今為止，有關維生素C的最大試驗是CITRIS-ALI試驗研究於2019年發表。這項多中心，隨機，雙盲試驗包括167名膿毒症和ARDS患者，與安慰劑組相比，他們每6h HDIVC隨機接受40 mg / kg的治療，連續4天，並且在28天全因死亡率上具有統計學意義的差異。維生素C組的28天死亡率為29.8％，而安慰劑組為46.3％，甚至這是次要的結果。試驗完成後，對死亡率的統計影響最多可保留60天。在HDIVC輸注期間，死亡率下降幅度最大（
圖5）。此外，HDIVC組有更多無呼吸機日數的明顯趨勢（HDIVC組為13.1 vs安慰劑組為10.6，平均差異為2.47，95％CI -0.90-5.85，p = 0.15），無ICU天數到第28天為止（HDIVC組為10.7，而安慰劑組為7.7，p = 0.03），以及更多的無住院日（HDIVC組為22.6，而15.5，p）= 0.04）。該試驗SOFA評分未發現C反應蛋白、血栓調節蛋白或降鈣素明顯降低。但是，未在從ICU早期“畢業”的患者（已嚴重轉移至HDIVC組的患者）或已死亡的患者（已嚴重轉移至安慰劑組）的患者中未測量這些生物標誌物和評分。表明存在強烈的選擇偏見，這正是這些結果難以解釋。HDIVC的其他一些隨機對照試驗正在進行中，例如VICTAS試驗，並且預防和早期治療急性肺損傷的臨床試驗網絡（PETAL網絡）目前正在計劃HDIVC的隨機對照試驗以預防ARDS。
圖5. 敗血症誘發的急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）患者的Kaplan-Meier死亡率曲線，根據ARDS發病，隨機分組接受4天療程的高劑量靜脈注射維生素C（HDIVC）和安慰劑評分，ARDS發病率更高。
在上述所有敗血症試驗中，發現HDIVC是安全的，未發現明顯的副作用。此外，兩項針對非醫學患者的研究未報告不良併發症。第一項研究是對594名外科危重患者進行每8小時注入1000毫克維生素C聯合口服維生素E 28天的研究，發現急性肺損傷和多器官功能衰竭的發生率顯著降低，且無副作用。第二項研究是對錶面積大於50％燒傷的患者在最初24小時內以每小時66 mg / kg的速度連續注入維生素C的研究表明，該療法耐受性良好，無副作用報道。一個預期HDIVC的異常是增加草酸鹽腎結石產生的傾向增加，但是迄今為止尚未在任何臨床試驗中證實這一點。
利用維生素C的一個考慮因素，是認為它會導致人為的增加幾乎所有即時護理設備的血糖讀數。但是，採用己糖激酶技術進行分析的血氣實驗室，它不會提高基本代謝指標的血糖讀數或血糖結果。最近，對五名沒有發現假象的患者提出了質疑[。目前，在開始任何胰島素治療之前，必須考慮確保從代謝實驗室（即基本代謝小組（BMP））或動脈血氣小組（ABG）獲得準確的血糖水平，因為不正確會導致低血糖人工血糖儀讀取的胰島素劑量。
5． 結論
大量的實驗室、動物和臨床研究正在為HDIVC在膿毒症治療中的關鍵作用建立令人信服的案例。考慮到多種作用機制，維生素C可能會在其他可能的敗血症治療以前失敗的情況下獲得成功，或促進成功治療膿毒症的多模式方法。但是，並非所有的維生素C治療都是平等的。由於生物利用度的限制，口服給藥無法滿足關鍵條件（如敗血症，敗血性休克和ARDS）所需的治療性血漿水平。此外，我們特意使用了首字母縮寫HDIVC來強調這是與口服維生素C或小劑量靜脈內給藥完全不同的療法。
有許多HDIVC隨機試驗正在進行中，已發佈的結果證明HDIVC是安全的，但敗血症指南尚不支持。臨床醫生應仔細評估現有文獻，瞭解敗血症和其他綜合症中HDIVC的藥代動力學，生理學和臨床證據，並與患者或患者家人一起權衡維生素C輸注的風險和益處。
參考文獻
略。
閱讀更多 糖尿病便祕腸炎管理 的文章
