原創 醫學新視點 醫學新視點 2019-07-08
才一個月大時，小女孩Lilly Jaffe就被診斷為了1型糖尿病。由於自身免疫攻擊導致胰島β細胞受損，1型糖尿病患者通常需要終生依賴胰島素治療，而這需要患者及其家屬付出極大的努力。6歲那年，Lilly幸運地在芝加哥大學（The University of Chicago）臨床研究中心接受了診療，在醫生指導下，僅僅10來天就切斷了她原本賴以生存的胰島素泵，而改為口服磺脲類藥物控制血糖。
十多年前的這個病例讓單基因糖尿病逐漸為人們瞭解。單基因糖尿病被列為除1型和2型之外的一類特殊類型糖尿病，但有大量患者被誤診。
來自哈佛醫學院Joslin糖尿病中心的一項新研究表明，在被診斷為1型糖尿病超過50年的患者中，大多患者的殘餘胰島β細胞仍然能夠分泌胰島素，也有相當一部分人實際可能為單基因糖尿病患者。研究結果近日發表在Journal of Clinical Investigation。
Joslin糖尿病中心發起的“獎章獲得者研究”始於2003年。他們為那些確診1型糖尿病超過50年的患者頒發獎章，並招募他們加入研究，最初的目標是研究糖尿病嚴重併發症的預防。在此基礎上，還開展了疾病進程、β細胞功能、認知功能等多個項目。
在這次新的分析中，研究人員納入了1019名獎章獲得者，其中55%為女性，研究開始時中位年齡為65歲，1型糖尿病的病程平均約53年。所有受試者都接受了基因篩查，以瞭解是否攜帶可引起糖尿病的基因。其他檢測項目包括人類白細胞抗原（HLA）、自身抗體狀態，以及通過混合膳食耐受試驗 （MMTT）、高葡萄糖/精氨酸鉗夾試驗和C肽（胰島素合成過程中的產物）測試來評估胰島β細胞功能。
數據顯示，43.6%的患者為自身抗體陽性，約三分之一的患者體內仍然能夠產生可檢測水平的C肽。混合膳食耐受試驗也表明，儘管長期存在胰島素依賴，但仍有一些患者能夠對代謝刺激做出反應，體內的C肽水平出現變化。
此外，對68名已經死亡患者的胰腺進行病理學檢測發現，儘管這些患者體內的自身免疫攻擊超過50年，但所有68名患者體內均檢測到具有胰島素分泌活性的β細胞。
研究團隊指出，在這些患者中，少數具有殘留功能的β細胞或許能夠逃逸自身免疫破壞，以某種方式恢復分泌胰島素的“活力”。
更重要的是，有一部分1型糖尿病患者可能被誤診了。遺傳分析顯示，280名患者（27.5%）具有單基因變異，其中80人（7.9%）攜帶可能致病的變異。
對於這一結果，研究團隊提出了對一些1型糖尿病患者進行基因篩查的必要。“對於體內C肽水平較高的患者而言，也許能夠從HLA風險等位基因評估和單基因糖尿病篩查中獲益，這有助於制定更理想的治療方案。”
在一併刊發的社論中，意大利Bambino Gesù 兒童醫院Fabrizio Barbetti博士和美國馬里蘭大學（University of Maryland）醫學院Simeon I. Taylor博士指出，“一家臨床中心能夠對如此大量的1型糖尿病患者進行如此長期的深入研究，這本身是一項非常非凡的成就。如果通過遺傳變異篩查，鑑別出單基因糖尿病患者，讓他們有機會改用口服藥而不是繼續接受胰島素治療，那將非常了不起。”
根據Joslin糖尿病中心的聲明，研究人員希望在數月內開展一項臨床試驗，瞭解攜帶致病基因變異的患者能否真正改用口服藥物來控制糖尿病。根據研究團隊介紹，“這將是第一個關注老年單基因糖尿病患者口服藥物治療的臨床研究。”
[1] Marc Gregory Yu, et al., (2019). Residual β cell function and monogenic variants in long-duration type 1 diabetes patients. J Clin Invest, 10.1172/JCI127397.
[2] Some With Type 1 Diabetes Misdiagnosed; Call for Genetic Screening. Retrieved July 8, 2019,
[3] Joslin 50 - Year Medalist Study. Retrieved July 8, 2019, from https://joslin.org/50-year-medalist-study.html
[4] Molecular medicine comes to the rescue: Targeted therapy turns life around for child with neonatal diabetes. Retrieved July 8, 2019,
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