導語：超聲心動圖上發現瓣膜贅生物，最容易想到的是感染性心內膜炎。但在一些少見的情況下，這些贅生物並不來源於感染，但卻更容易脫落髮生栓塞。
反覆腦梗的中年女性
一名44歲中年女性，因為右上肢麻木就診於急診。患者既往身體健康，除甲狀腺功能減退病史外沒有其它疾病。為患者行頭顱MRI檢查，發現存在多處新發梗死灶，卒中形態懷疑與血栓栓塞相關。同時，由於患者新發呼吸困難，行CTPA檢查顯示雙肺外周性肺栓塞，開始依諾肝素 Bid治療。患者於急診行TTE檢查並未發現瓣膜贅生物，但存在輕中度的三尖瓣關閉不全，隨後複查瓣膜關閉不全消失。
患者肺CT上還看到可疑惡性的結節，隨後的支氣管鏡病理顯示為右上肺腺癌，並且已經出現骨轉移與單發肝轉移。根據腫瘤的基因結果，患者開始口服奧希替尼（一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑）後出院。
不幸的是，患者在出院2周後再次因為左上肢麻木、頭痛和視力障礙就診，頭顱MRI顯示再次出現多處新發梗死灶，隨後腹部MRI發現患者腎與脾也存在梗塞。由於患者高度懷疑心源性栓塞，於是轉診患者至心內科行TEE。在TEE上發現主動脈瓣右冠瓣上存在一個8×4mm的贅生物，伴有主動脈瓣中度反流。
儘管患者沒有感染的證據，多次血培養（-），HACEK菌（-），但還是由於擔心感染性心內膜炎給了抗生素治療。患者也進行了系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合徵與凝血功能檢查，並未發現異常。治療2周後患者複查TEE，發現主動脈瓣贅生物完全消失，主動脈瓣關閉不全明顯好轉。
然而在複查TEE正常的4周之後，患者再次因為失語行頭顱MRI發現新發梗死灶。急診行TTE發現之前正常的主動脈瓣無冠瓣上出現了5×3mm的贅生物。考慮到患者惡性腫瘤的背景，反覆出現的瓣膜贅生物考慮為非細菌性血栓性心內膜炎（Nonbacterial Thrombotic Endocarditis, NBTE），根據患者個人意願與房顫研究經驗選擇了利伐沙班15mg Qd+氯吡格雷75mg Qd的抗栓方案，此後10個月的隨訪中未再發生栓塞事件。
圖1 3次超聲心動圖
為什麼會出現NBTE？
NBTE通常在惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡與抗磷脂抗體綜合徵等高凝背景下出現，惡性腫瘤是最主要的病因，尤其是胰腺癌。NBTE曾有多種不同的名稱，比如消耗性心內膜炎（對應惡性腫瘤的慢性消耗）、Libman-Sacks心內膜炎（對應系統性紅斑狼瘡）與疣狀心內膜炎（形容瓣膜贅生物的形態）。在所有屍檢中NBTE的發現率約為1.2%，在終末期腫瘤患者中達到4%，而在發生過腦缺血事件的惡性腫瘤患者中可以高達32%，在系統性紅斑狼瘡患者中也可達11%。
NBTE的發生可能與高凝狀態下的內皮損傷相關。在內皮損傷後，局部血小板聚集、單個核細胞浸潤，形成纖維蛋白與免疫複合物交織的白色血栓。相比細菌性心內膜炎的贅生物，NBTE的贅生物所導致的炎症反應較弱，因此與瓣膜連接疏鬆，更容易脫落導致栓塞事件。
如何診斷NBTE？
與感染性心內膜炎不同，NBTE一般比較隱匿，直到出現栓塞事件或瓣膜功能障礙才會得到重視。最常受累的瓣膜是左心瓣膜，二尖瓣最多，主動脈瓣次之，因此栓塞主要發生在體循環，大約一半的NBTE患者會出現體循環栓塞，常見的栓塞部位是腦、腎、脾、冠脈、四肢。少部分患者可以累及右心瓣膜，比如上文儘管TTE沒有探及右心瓣膜贅生物但存在可逆的三尖瓣功能異常，不過並不能說肺栓塞一定由右心瓣膜病變引起，因為惡性腫瘤患者本身的靜脈血栓風險遠遠高於健康人，肺栓塞也可能繼發於靜脈血栓（血栓與惡性腫瘤：禍不單行，更需見微知著）。
由於病理在大多數情況下無法獲得，超聲心動圖是診斷NBTE最重要的手段，包括經胸的TTE與經食道的TEE。TTE一般作為初始檢查，但TEE的敏感性與特異性高於TTE，尤其對於較小的贅生物，在TTE不能獲得明確結論時應該加做TEE。超聲心動圖上的NBTE往往比較小、基底寬、形狀不規則，當贅生物脫落後微小殘留（≤3mm）可以導致超聲心動圖假陰性。NBTE的贅生物慢性化後可以出現瓣膜瀰漫增厚、鈣化與功能異常。需要注意超聲心動圖並不能區分感染性心內膜炎與NBTE。
對於心臟瓣膜上新出現的贅生物，可能性最大的還是感染，因此NBTE一定要與感染性心內膜炎相鑑別。即使多次血培養陰性也不能完全除外感染性心內膜炎，因為有以下幾種可能：①應用抗生素後導致培養假陰性；②HACEK菌導致的心內膜炎，即嗜血桿菌（Haemophilus）、放線桿菌（Actinobacillus）、心桿菌（Cardiobacterium）、艾肯菌（Eikenella）、金桿菌（Kingella）；③真菌、巴爾通體、布魯氏菌、軍團菌等難以培養或不能培養的病原體，因此需要結合臨床表現、一般血液檢查、血培養、特殊病原血清學檢查甚至測序以完全排除感染性心內膜炎。由於瓣膜受損，NBTE在繼發感染後也可以轉化為感染性心內膜炎。
如果確定患者為NBTE，一定要進一步尋找NBTE背後的原因，比如上文患者的惡性腫瘤或者系統性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合徵等疾病，比單純發現NBTE更有意義。
如何處理NBTE？
由於NBTE發現較少且往往發生在晚期腫瘤患者中，目前尚無可信的隨機對照研究以指導治療。無論是否發生栓塞事件，目前的心內膜炎指南均建議在沒有抗凝禁忌證的情況下給予NBTE患者抗凝治療，這一點與感染性心內膜炎的不積極抗凝相反。鑑於NBTE患者經常反覆發生栓塞事件，抗凝時間應該儘可能長，直到繼發NBTE的原發病緩解。抗凝藥物選擇上，肝素（普通肝素或低分子肝素）、口服抗凝藥（華法林或NOAC）都是可行的選擇。根據惡性腫瘤指南應該首選低分子肝素，但近期的幾項隨機對照研究顯示NOAC也可以獲得較好的有效性與安全性。
是否需要瓣膜手術與感染性心內膜炎相同，一般適用於嚴重瓣膜功能障礙、贅生物大、反覆發作栓塞等少數情況。由於NBTE的贅生物並非感染所致，對瓣膜的處理不如感染性心內膜炎嚴格，保留自身瓣膜的可行性更高。
參考文獻：
[1] Kaufmann C C, Wessely E, Huber K. Non-bacterial thrombotic endocarditis in the context of pulmonary adenocarcinoma: a case report[J]. European Heart Journal: Case Reports. 2020; 4(1): 1.
[2] Iung B, Duval X. Infective endocarditis: innovations in the management of an old disease[J]. Nature Reviews Cardiology. 2019; 16(10): 623-635.
[3] Liu J, Frishman W H. Nonbacterial Thrombotic Endocarditis[J]. Cardiology in review. 2016; 24(5): 244-247.
[4] Habib G, Lancellotti P, Antunes M J, et al. 2015 ESC guidelines for the management of infective endocarditis: the task force for the management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM)[J]. European heart journal. 2015. 36(44): 3075-3128.
[5] Nistal M W, Braun M. A rare diagnosis—Thrombotic endocarditis as a differential of valvular vegetations[J]. International journal of cardiology. 2014. 177(2): e45-e46.
閱讀更多 醫脈通心內頻道 的文章
