結直腸癌是全球範圍內常見的惡性腫瘤之一，而轉移性結直腸癌（mCRC）患者中普遍存在KRAS突變，約50%。其中，KRAS 外顯子2突變的患者佔40％以上，其他患者是外顯子3和4突變。KRAS突變患者預後不佳，導致EGFR單抗耐藥，不能接受西妥昔單抗（Erbitux）或帕尼單抗（Vectibix）等藥物治療。因此，急需針對KRAS突變結直腸癌患者的新型靶向藥。
Onvansertib是一種口服性且高度選擇性的Polo樣激酶1（PLK1）抑制劑。PLK1已被確認具有合成殺傷力，這意味著與KRAS野生型細胞相比，KRAS突變的腫瘤對PLK1抑制具有更高的敏感性。
大量數據研究表明，FOLFIRI骨架與onvansertib可以產生協同效應。特別是聯合化療方案FOLFIRI加上貝伐單抗，很有可能成為用於KRAS突變型mCRC 患者的一線或二線標準治療。
2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）胃腸道癌症專題討論會上公佈該全新靶向藥的前期研究數據：Onvansertib聯合FOLFIRI和Avastin（貝伐單抗）二線治療KRAS突變的轉移性結直腸癌（mCRC）的Ib/II期臨床試驗的積極數據。
入組的轉移性結直腸癌患者，每28天一個週期，分前14天和後14天兩個階段，每個14天的前5天給予口服onvansertib，劑量組分為12 mg/m2（4名）；15 mg/m2（2名），每個14天的第一天給予FOLFIRI和Avastin治療。
實驗設計
全新靶向藥Ib/II期臨床研究證實，100%臨床獲益！
治療8周時，通過影像學評估治療效果，獲得100％的臨床受益率。
在16周時功效評估的數據還顯示，通過X線掃描證實有100％的患者確認腫瘤減少並且腫瘤消退。其中1名患者對該組合有部分應答（PR），而4名患者穩定疾病（SD），所有患者仍在持續治療中。此外，在16周時接受評估的患者中，3名患者腫瘤減少＞25%，其中1名患者之後接受了根治性手術。
onvansertib 12 mg/m2劑量組患者病灶縮小情況
ctDNA將作為mCRC治療反應的早期標誌
循環腫瘤DNA（ctDNA）是由凋亡的腫瘤細胞釋放到血液中，並可通過液體活檢進行監測，因此，使用二代測序（NGS）和液滴數字PCR（ddPCR），可在ctDNA中檢測到高敏感性和特異性的體細胞變異；ctDNA突變等位基因的早期變化預示著後期的影像學結果。
在第一個治療週期內，6名具有KRAS突變的患者中就有 5名無法檢測到的KRAS 突變。
在劑量水平1（onvansertib 12 mg/m2）中，4名基線時通過ctDNA檢測到KRAS突變，在第1個治療週期內全部檢測不到KRAS突變；之後，影像學檢查腫瘤縮小，支持液體活檢的預測價值；
在劑量水平2（onvansertib 15 mg/m2）中，2名在基線時通過ctDNA檢測到KRAS突變，在第1個治療週期內其中1名已經檢測不到KRAS突變，預計8周後進行影像學檢查。
根據安全性評估，研究中有超過2位患者發生了不良事件（AE）。除3/4級腹痛和中性粒細胞減少外，大多數AE均為1級或2級。最常見的1/2級AE是疲勞（88％）、噁心（50％）和胃痛（38％）。總體而言，研究人員得出結論，該聯合方案對KRAS突變型mCRC患者具有耐受性。
這是一個劑量遞增的早期臨床研究，如果這種聯合治療方法在II期研究中證實有效，那麼它最終可以繼續進行III期研究，最終成為KRAS突變結直腸癌患者的最新治療標準。而且，這種療法不僅對結直腸癌有效，而且可能對其他普遍存在KRAS突變的癌症也有效 。
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