文丨Pharma_LJ
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導語：
本文對傳統口服降糖藥進行梳理，包括雙胍類、α -葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類。傳統口服降糖藥噻唑烷二酮類式微，但雙胍類、α -葡萄糖苷酶抑制劑用藥地位仍無法撼動。
雙胍類：經典降糖藥，老樹開新花
II 型糖尿病患者中應用最為廣泛的藥物是雙胍類降糖藥，其代表藥物為二甲雙胍。
二甲雙胍降糖機制為抑制糖異生，減少肝臟葡萄糖的輸出，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善機體的胰島素敏感性，從而達到降低血糖的作用。除了降低血糖作用之外，二甲雙胍還能降低體重以及降低心血管事件風險。因此，二甲雙胍作為糖尿病治療領域的經典用藥，因其有心血管方面的獲益、減輕體重改善胰島素抵抗同時具有良好的安全性而備受推崇。
由於二甲雙胍療效確切且能與大多數其他口服降糖藥聯用，目前國內外的糖尿病指南均把其作為治療糖尿病的一線用藥和聯合用藥中的基礎用藥。
近年來研究表明，二甲雙胍不僅具有降血糖的作用，還可以被用來進行癌症預防和治療，可以改善非酒精性脂肪肝的症狀，降低帕金森患病率等。隨著其新適應症逐漸被發現，被稱為“神藥”的二甲雙胍未來極有可能老樹開新花。
圖表1：二甲雙胍分子式及其降糖機制
二甲雙胍由百時美施貴寶開發，1957 年在法國首次被獲准作為降糖藥物運用於臨床。 1994 年 12 月， FDA 批准其上市， 1999 年進入中國市場。 2001 年二甲雙胍的銷售達峰值，逾23億美元。 2002 年專利到期，仿製藥通用名的大量湧入，原研藥格華止銷售額出現明顯下降。 2004 年市場進入平穩期，近年來二甲雙胍在其他方面的臨床優勢不斷被發現，如降低帕金森患病率、進行癌症預防、防治多囊卵巢綜合徵等。 2016 年，二甲雙胍用於抗衰老的臨床試驗已經獲得 FDA 審批。
據米內網數據，2017年中國公立醫療機構二甲雙胍銷售終端為36.59億元，同比增長18.42%。由於施貴寶的格華止胃腸道反應較小，且與其他品牌價格差距不大，一直佔據壟斷地位，其市場份額達48.66%，北京聖永為10.85%，貴州聖濟堂佔4.19%，北京利齡恆泰佔3.48%，深圳中聯僅為2.72%。
α -葡萄糖苷酶抑制劑：國內口服降糖藥NO.1
α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖機制為競爭性地與 α-葡萄糖苷酶結合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解為葡萄糖的速度，同時減緩小腸對葡萄糖等碳水化合物的消化吸收，達到降低餐後血糖的作用，其更適合以碳水化合物（如大米）為主食的東亞人群，因此在我國一直佔據主導地位，主要品種為阿卡波糖和伏格列波糖。
阿卡波糖和伏格列波糖的作用部位均為腸道，但作用機制略有不同：阿卡波糖能競爭性抑制小腸壁細胞的α -糖苷酶，從而抑制澱粉分解為雙糖及雙糖分解為單糖；而伏格列波糖抑制腸道α -葡萄糖苷酶，從而抑制了雙糖分解單糖的過程，兩者在控制餐後血糖的控制效果上無明顯組間差異，但伏格列波糖引起的腹脹等消化道不良反應要少於阿卡波糖。
圖表2：α-葡萄糖苷酶抑制劑降糖機制
圖表3：阿卡波糖（左）與伏格列波糖（右）分子式
據米內網數據，2017年我國重點城市公立醫院α-葡萄糖苷酶抑制劑銷售達8.20億元，同比增長4.75%，其中阿卡波糖佔87.49%，伏格列波糖佔10.34%，米格列醇佔2.17%。
阿卡波糖在我國競爭結構良好，進口替代空間大，目前國內僅有 3 家企業生產在售，原研藥拜糖平（德國拜耳）、卡博平（華東醫藥）、阿卡波糖膠囊（四川寶光），市場集中度較高。根據PDB數據統計,阿卡波糖國產市場份額已由2012年17.6%穩步提升至2017年34%。
圖表4：國產阿卡波糖市場份額逐年提升
伏格列波糖原研藥武田製藥的倍欣，於1994 年在日本上市， 1999 年進入我國，由於在其進入市場之前， α-葡萄糖苷酶抑制劑在國內醫生中接受程度較高，加之伏格列波糖的胃腸道副作用更小，進入市場後呈快速增長趨勢。
由於伏格列波糖採用半發酵-半化學合成或全化學合成的方法生產，生產工藝較阿卡波糖更為簡單，競爭格局較為分散。根據 2015 年樣本醫院終端數據， 武田製藥的倍欣市場份額達 54.7%，江蘇晨牌約佔 30.7%，辰欣藥業與浙江震元分別佔比 5.5%與 4.1%。
圖表5：2015年伏格列波糖武田製藥佔比超50%（樣本醫院終端）
磺脲類： 平穩增長
磺脲類藥物屬於胰島素促泌劑，作用機制主要是通過刺激胰島β 細胞分泌胰島素從而降低血糖。目前，很多國家和地區仍將磺脲類藥物列為口服降糖一線用藥。
磺脲類是最早應用的胰島素促泌劑，自上世紀 50 年代被發現後，現已發展至第三代。第一代如甲磺丁脲與氯磺丙脲，副作用比較強烈，現已遭棄用；第二代包括格列苯脲、格列波脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮國內使用比較多；第三代格列美脲兼具促進胰島素分泌與增加胰島素敏感性功能，長效且較少引起低血糖，其已完成對第二代產品格列吡嗪及格列喹酮的逐步替代。
圖表6：格列美脲分子式及其降糖機制
近年來，隨著磺脲類藥物的繼發性失效等問題，全球磺脲類藥物銷售額基本保持穩定並有所下降。據米內網數據，2017年我國公立醫療機構格列美脲終端市場為20億元，其中賽諾菲的亞莫利市佔率達87%；國產品牌格列美脲市場較分散，包括江蘇萬邦（4%）、石藥歐意（3%）；第二代格列齊特為施維雅的達美康所佔據，市佔率達 95%，格列吡嗪由輝瑞的瑞易寧主導，市佔率近 90%。
圖表7：2017年樣本醫院格列美脲競爭格局（%）
格列奈類：非磺脲類胰島素促泌劑
格列奈類為新型短效非磺脲類促胰島素分泌劑，進餐後可刺激胰島β細胞更快、更多地分泌胰島素，增加體內胰島素水平，從而有效的控制餐後高血糖，主要包括瑞格列奈、米格列奈和那格列奈。
相較於磺脲類藥物具有起效快、作用時間短等特點，並更少發生低血糖。同時，格列奈類藥物在體內主要經肝膽代謝，可用於老年糖尿病和輕中度肝腎功能不全患者。
圖表8：瑞格列奈（左）、米格列奈（中）和那格列奈（右）分子式
據PDB數據，2017年我國瑞格列奈銷售額達26.9億元，以諾和諾德的諾和龍為主。
噻唑烷二酮類：副作用事件驅動國產替代
噻唑烷二酮類（TZDs）為胰島素增敏劑，通過高選擇性激活過氧化物酶體-增殖體活化受體(PPARγ)，降低胰島素抵抗，增強胰島素作用,從而達到降低血糖效果，主要包括羅格列酮和吡格列酮。
TZDs 單獨使用不導致低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑聯合使用則會增加低血糖發生的風險，另外包括體重增加和水腫等副作用。
圖表9：羅格列酮（左）、吡格列酮（右）分子式
噻唑烷二酮類藥物副作用影響使原研廠商銷售受限，而國內仿製藥藉機實現進口替代。2014 年樣本醫院終端數據顯示，目前國內羅格列酮由太極集團涪陵製藥占主導地位， 2014 年銷售額佔比 77.5%；吡格列酮市場則由日本武田、北京太洋、華東醫藥、江蘇德源、四川寶光瓜分。
圖表10：2014年我國羅格列酮（左）及吡格列酮（右）競爭格局
圖表11：常見降糖藥性質（不含胰島素）
資料來源：中國2型糖尿病防治指南（2017年版）、PDB、上市公司公告、前瞻產業研究院
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