人類歷史上第一次鼠疫大暴發，最大的受害者是羅馬帝國及受其影響和統治的地中海世界。這次暴發也由當時在位的羅馬皇帝而得名——“查士丁尼大瘟疫”。
公元 541 年夏天，奇特的疾病在下埃及地區一座沿海城市佩盧希烏姆（pelusium，此處是從西奈半島進入尼羅河三角洲的門戶，位於今日蘇伊士運河北端以西不遠處）暴發。
患者病情發作時會有輕微但緩慢升溫的發熱，然後“出現淋巴腺腫大”。腫脹的凸起主要在腹股溝，有時也在腋窩、耳朵和大腿出現。“當淋巴腺腫塊變得非常大，並且流出膿液後，病人會戰勝疾病存活下來。”這是同時代的歷史作家普羅科比記錄下來的臨床觀察，在疾病後期，腹股溝淋巴結腫塊可能會化膿，一些病人（約 25%）有機會能活下來。普羅科比還觀察到，倖存者會持續衰弱，組織壞死的後遺症會導致終生損傷。
而在另一位同時代的編年史作家以弗所的約翰筆下，這種奇特疾病的主要特徵同樣也是位於腹股溝的腫脹。他還提到其他動物——包括野生動物——也都染上了這種病。“甚至連老鼠身上也有腫塊，它們被疾病擊倒，奄奄一息。”
如果病人的病灶侷限在身上腺體的話，那或許還有一線生機，但是當細菌直接進入血液，引發的原發性敗血型感染帶來了幾乎瞬間的死亡。同樣是在以弗所的約翰筆下：“當他們彼此看著對方談話的時候，會突然開始蹣跚搖晃，在街上、家裡、港口、船上、教堂裡，還有其他任何地方倒下。還有可能發生這樣的情況：一個人坐在那兒幹他的活，手裡正拿著工具，忽然倒向一邊，他的靈魂就這樣離開了軀殼。”在一個沒有抗生素的年代，這種疾病的致死率可達到 80%，絕大多數病人會在數天內死去。
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