大腸癌(包括結腸癌、直腸癌)是全球範圍內常見的惡性腫瘤之一，中國腸癌發病率是死亡率也居高不下。目前，結直腸癌的治療手段包括：手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療。但直腸癌患者大約有60%～80%在手術治療後2年內會復發。然而，傳統化療藥物毒副作用大、耐受性差，預後不盡理想，越來越多患者為尋求新的療法而選擇出國看病，因為國外經常有些最新的前沿研究和新藥。
TAS-102（三氟胸苷+tipiracil，商品名：Lonsurf）是一種聯合用藥形式，在化療和靶向治療失敗後，被用作轉移性結直腸癌的三線或四線治療。它是兩種活性藥物成分的組合：trifluridine（一種核苷類似物）和tipiracil（一種胸苷磷酸化酶抑制劑）。Tipiracil能阻止三氟胸苷的快速代謝，從而增加三氟胸苷的生物利用度。
Lonsurf片劑
近期，發表在《柳葉刀腫瘤》雜誌上的開放標籤，隨機II期臨床試驗數據表明，與單純TAS-102治療相比，TAS-102聯合貝伐單抗（Avastin）用於化療耐藥的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，將疾病進展或死亡的風險降低了55％。
在2017年8月24日-2018年10月31日之間，該研究招募了93名經組織病理學證實為mCRC難治或不耐受氟嘧啶，伊立替康，奧沙利鉑和西妥昔單抗或帕尼單抗（RAS野生型）的患者。也允許先使用貝伐單抗，阿柏西普，雷莫西單抗或瑞戈非尼。患者的WHO表現狀態為0或1。
TAS-102用藥方案：在第1-5天、8-12天每天兩次以35 mg /m²的劑量給藥，28天一個週期，貝伐單抗在第1天和第15天以5 mg / kg的劑量給藥。
“ TAS-102聯合貝伐單抗可能是難治性轉移性結直腸癌患者的一種新的治療選擇，並且可能會改變慣例”，本研究的第一作者，歐登塞大學醫院腫瘤學教授Per Pfeiffer博士說。
在中位隨訪期為10個月時，聯合療法的中位無進展生存期（PFS）為4.6個月，而單獨使用TAS-102的為2.6個月，這對於前線治療都耐藥且沒有更好的治療選擇的晚期結直腸癌患者來說，大大延長了無病生存期。 TAS-102與貝伐單抗聯合治療生存期獲益完勝單藥治療組，聯合組的疾病控制率為67％，而對照組為51％。中位總生存期分別為9.4個月與6.7個月。
研究人員認為藥物毒性是可以忍受的。中性粒細胞減少症是最常見的≥3級不良事件（AE），在組合組中發生率為67％，而在TAS-102單藥治療組中為38％。發生嚴重AE，TAS-102加貝伐珠單抗組中41％，而對照組則為45％。沒有與治療有關的死亡。
“該試驗支持貝伐單抗可能是TAS-102用於晚期化療耐藥難治性轉移性結直腸癌患者的絕佳搭檔。目前，這兩種藥物的組合方式正在轉移性結直腸癌患者的早期治療中進行臨床試驗，我們期待數據早日公佈。
FDA批准TAS-102的適應症
用於三線或四線治療mCRC患者，這些患者先前曾接受過基於氟嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康的化療、抗VEGF生物療法（貝伐單抗）以及貝伐單抗（如果為RAS陰性）治療仍耐藥。
FDA批准貝伐單抗的適應症
①與基於氟尿嘧啶的靜脈化療聯合用於一線或二線治療mCRC；②聯合氟尿嘧啶+伊立替康或氟尿嘧啶/奧沙利鉑為基礎的化療方案二線治療，一線含貝伐單抗方案進展的轉移性結直腸癌患者。
晚期結直腸癌患者如何選擇用藥方案？NCCN指南方案如下：
對於晚期結直腸癌患者的用藥，並不是全都一樣，還要區分患者病情及身體狀況水平，經過一系列檢查後，患者可分為：適宜高強度治療（耐受多藥聯合方案）和不適宜高強度治療（不耐受多藥聯合）的兩類患者。
化療方案±貝伐單抗或者(西妥昔單抗或帕尼單抗)(僅適用於KRAS/NRAS/BRAF野生型的左半結腸癌)
化療方案可以分為三種情況：可以是含奧沙利鉑的化療（FOLFOX、CAPEOX）；或者是含伊立替康的化療（FOLFIRI）；或者含奧沙利鉑+伊立替康的化療（FOLFOXIRI）。通常是幾個化療藥聯合治療，常見的組合方式有：
- FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）
- FOLFIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康）
- CAPEOX（卡培他濱、奧沙利鉑）
- FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑）
改用一線沒有使用的化療方案；貝伐單抗仍為聯合化療的首選，也可以改用ziv阿柏西普或雷莫蘆單抗。
另外，基因檢測突變陽性的還可以選擇靶向藥或者免疫治療藥物。
- 達拉非尼+曲美替尼+(西妥昔單抗或帕尼單抗)(BRAF V600E突變陽性)
- 康奈替尼+比美替尼+(西妥昔單抗或帕尼單抗)(BRAF V600E突變陽性)
- ([納武單抗±伊匹單抗]或派姆單抗)(僅適用於dMMR/MSI-H)
- 曲妥珠單抗+(帕妥珠單抗或拉帕替尼)(適用於HER2擴增且RAS野生型的腫瘤）
包括瑞格菲尼、TAS-102（三氟胸苷+tipiracil）或者最佳支持治療（姑息方案）。
一線用藥選擇包括：
- 輸注5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣±貝伐單抗或
- 卡培他濱±貝伐單抗
- 西妥昔單抗或帕尼單抗)(2B類證據，僅適用於KRAS/NRAS/BRAF野生型的左半結腸癌)
- 納武單抗或派姆單抗(僅適用於dMMR/MSI-H)
- 納武單抗+伊匹單抗(2B類證據，僅適用於dMMR/MSI-H）
- 曲妥珠單抗+(帕妥珠單抗或拉帕替尼)(適用於HER2擴增且RAS野生型的腫瘤）
經以上治療後，功能狀態無改善，選擇最佳支持治療（姑息治療）；經以上治療後，功能狀態改善，可考慮以上高強度初始方案。總之，最後的治療選擇是瑞格菲尼或者TAS-102（三氟胸苷+tipiracil）或者最佳支持治療（姑息療法）。
如今，最新研究證實，貝伐單抗可能是TAS-102用於晚期化療耐藥難治性轉移性結直腸癌患者的絕佳搭檔。貝伐單抗聯合TAS-102用於前線治療都耐藥的晚期結直腸癌患者，總生存期還能延長近10個月！
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