在新型冠狀病毒感染的肺炎（新冠肺炎）患者中，可以看到這樣的病例：發病初期症狀輕微，後來突然病情加重，無力迴天。其實，這很可能是發生了細胞因子風暴，病情才會急轉直下。作為「奪命」風暴，細胞因子風暴使得這場戰「疫」的勝利變得艱難。
那麼，究竟有沒有找到好的武器對付細胞因子風暴？中國科學技術大學（以下簡稱中國科大）生命科學與醫學部與中國科大附屬第一醫院聯合展開科研攻關，從新冠肺炎引發細胞因子風暴的機制為切入點並轉化到臨床研究，付出大量努力和心血，一款具備抗擊「奪命」風暴的秘密武器已嶄露頭角……為此，丁香園邀請了領銜科研攻關的主要負責人之一——中國科大附屬第一醫院副院長、安徽省新型冠狀病毒肺炎醫療救治工作專家組組長徐曉玲進行採訪。
新冠肺炎之「奪命風暴」：引發過度免疫，擅長「拖延戰術」
細胞因子主要包括干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）、趨化因子（chemokines）、集落刺激因子（CSFs）、腫瘤壞死因子（TNF）等，在病毒感染中具有重要作用 [1]。多數病毒感染所誘導的促炎細胞因子升高，可促進機體細胞對這些入侵病毒的清除。但若促炎細胞因子水平顯著上升，引發宿主過度的免疫反應，即細胞因子風暴，可導致肺部感染加重、呼吸功能衰竭等多器官損傷，危及生命 [1]。
1 月 24 日，The Lancet 發表的中國新型冠狀病毒感染病例首批臨床數據報告指出，在危重患者中可見細胞因子風暴發生 [2]。2 月 18 日，The Lancet Respiratory Medicine 又發表了全球首份新冠肺炎患者病理報告 [3]。
報告顯示，Th17 的增加和 CD8+T 細胞的高細胞毒性為表現的 T 細胞過度活化，能夠部分地解釋該患者的嚴重免疫損傷 [3]。這說明新冠病毒的確引發了宿主過度的免疫反應。
從臨床特點看，新冠病毒和其他病毒感染，如 SARS 和禽流感引發的細胞因子風暴不盡相同。SARS 和禽流感通常急性起病，在一週以內迅速發展成兩肺瀰漫性的嚴重炎症反應，即「白肺」。新冠肺炎引發的細胞因子風暴和卡氏肺囊蟲類似，它們擅長「拖延戰術」，往往在起病一週以後，甚至長至 12 天，再出現「白肺」。
細胞因子風暴，如同主宰生命的手，是否無懈可擊？
前奏：柳暗花明，風暴的「導火線」找到了
研究發現，SARS 冠狀病毒感染誘導以γ干擾素誘導 10 kD 蛋白（IP-10）為主要代表的炎症趨化因子升高，H7N9 高致病禽流感可能是顯著上調的 Ang II 的水平引發細胞因子風暴 [4]，那麼，在新冠肺炎的細胞因子風暴中，哪些因子起到了關鍵作用？
對 123 例中度和重症新冠肺炎患者的研究發現，中度患者白介素-6（IL-6）水平為 13.41 pg/ml，重症患者明顯增高，為 37.77 pg/ml[5]。難道是 IL-6 在起關鍵作用？
在安徽省科技廳和衛健委的支持下，中國科大附屬第一醫院徐曉玲教授團隊和中國科學與技術大學生命科學院魏海明教授團隊於 2020-01-28 聯合立項「新型冠狀病毒肺炎的臨床轉歸和機制研究」重大應急攻關項目，魏海明教授團隊對 33 例新冠肺炎患者血液 30 項免疫學指標的全面分析，發現了新型冠狀病毒感染致重症肺炎炎症風暴的關鍵機制：新型冠狀病毒感染後，迅速激活病原性 T 細胞，產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和 IL-6。GM-CSF 會進一步激活 CD14+CD16+炎症性單核細胞，產生更大量的 IL-6 和其他炎症因子，從而形成炎症風暴，導致嚴重肺部和其他器官的免疫損傷 [6]。
2019-nCoV新冠肺炎重症患者中IL-6高表達的炎性單核細胞
也就是說，IL-6 是觸發新冠肺炎細胞因子風暴的「導火線」。如果能使用針對 IL-6 受體的單克隆抗體或小分子藥物，有可能阻斷新冠肺炎的細胞因子風暴，進而阻止疾病向重型或危重型轉化。
序曲：託珠單抗臨危受命，嶄露頭角
託珠單抗是全人源化抗 IL-6 受體的單克隆抗體，理論上可以作為阻斷新冠肺炎細胞因子風暴的秘密武器。在通過倫理審查後，研究團隊決定選擇託珠單抗對患者進行初步的臨床研究。研究納入 14 例新冠肺炎患者，其中重症 10 例，危重症 2 例，輕症 2 例，給予託珠單抗治療。療效總結如下：
迅速退熱
治療後，7 例發熱患者中 5 例患者在 12 小時內體溫完全降到正常，有 2 例沒有降到正常，在追加了一次藥物劑量後，這 2 例也降至正常，之後未再出現反覆發熱。
改善肺功能
新冠肺炎會造成肺部損傷，導致肺功能下降，治療第 2、3 天，患者吸入的氧濃度下降，血氧飽和度升高，提示患者的肺功能在改善。
肺部炎症逐漸吸收
新冠肺炎會造成肺部間質性病變，因此在肺部 CT 的反應上，表現出逐漸吸收的過程，滯後於體溫和肺功能的改善。
在 14 例患者中，有 13 例已經治癒出院，1 例氣管插管的危重症患者，已經拔管，轉入了普通病房，療效滿意。
華章：開啟臨床試驗，吹響進攻號角
基於對初步臨床研究結果的認可，研究團隊在國內註冊並開始了關於託珠單抗治療新冠肺炎患者的隨機對照試驗，利用循證證據向奪命風暴吹響進攻號角。
2 月 13 日，據中國臨床試驗註冊中心顯示，「託珠單抗在新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 中的有效性及安全性的多中心、隨機對照臨床研究」已經通過臨床試驗註冊（註冊號：ChiCTR2000029765）。該項研究旨在評估託珠單抗治療普通型 NCP（含重症高危因素）及重型 NCP 患者的有效性和安全性。
研究納入 184 例確診為新冠肺炎的普通型患者（含重症高危因素）、重症型患者，患者年齡 18～85 週歲，IL-6 檢測升高。在治療方案的設定上，託珠單抗的使用注重 2 條原則：
早期使用
即使患者沒有出現重症，但有重症傾向的時候，即表現為高熱，或兩肺瀰漫性病變，或短期內病灶進展，也要儘早使用，才能有效阻斷炎症風暴。託珠單抗靜脈使用，快速起效，是療效的保證。
足量使用
首次劑量 4～8 mg/kg，推薦劑量 400 mg，加入 100 ml 生理鹽水輸注。發熱患者如首次應用 24 小時仍有發熱，再追加應用 1 次（劑量同前），兩次用藥間隔 ≥ 12 小時，累計給藥次數最多 2 次。
上述託珠單抗劑量的安全性，在臍血幹細胞移植患者中已經得到驗證。少數臍血幹細胞移植患者在臍血移植以後，中性粒細胞植入前，會出現植入前綜合徵，這實際上也是細胞因子釋放綜合徵。
此時按照 4～8 mg/kg 足量地應用託珠單抗，也能取得很好的療效，安全性良好。另一方面，託珠單抗僅抑制 IL-6 通路的過度激活，不影響其他參與抗病毒的細胞因子，因此區別於糖皮質激素對細胞免疫、體液免疫的全面抑制作用，安全性更好。
總之，面對新冠肺炎觸發的細胞因子風暴，重症及危重症的救治成為治療難點。研究表明，IL-6 是觸發這場風暴的關鍵因子之一。因此在使用常規治療藥物的基礎上，可以考慮早期足量使用 IL-6 受體抑制劑託珠單抗阻斷炎症通路，擊退奪命風暴。
新冠肺炎診療方案（試行第七版）指出，對於雙肺廣泛病變及重型患者，且實驗室檢測 IL-6 水平升高者，可試用託珠單抗治療 [7]。初步研究已經證實託珠單抗的療效和安全性，更多的循證研究已經展開。讓我們期待研究結果的出爐，為抗疫的勝利奏響華彩樂章！
參考文獻
1. 張海祥, 等. 細胞因子風暴在流行性感冒病毒感染中的作用及防治研究. 細胞與分子免疫學雜誌. 2013(5):112-115.
2. Huang C, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
3. Xu Z, et al. (2020). Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020. pii: S2213-2600(20)30076-X.
4. 張豔麗, 蔣澄宇. 細胞因子風暴: 急性呼吸窘迫綜合徵中的主宰生命之手. 生命科學; 2015:27(05):44-47.
5. Wan S, et al. Characteristics of lymphocytesubsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv. 2020: p.2020.02.10.20021832.
6. Zhou Y, et al. Aberrant pathogenic GM-CSF+T cells and inflammatory CD14+CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus. BioRxiv. 2020: p. 2020.02.12.945576.
7. 國家衛建委. 新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）. 2020.
責任編輯：劉曄、孔宇森
封面及配圖來源：站酷海洛、中國臨床試驗註冊中心網站
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