呼吸道感染是最常見的感染性疾病，大多數是可治癒的疾病，但隨著多耐藥致病原的不斷增多，致使其治療難度大大增加，尤其是重症患者，與血流感染一樣死亡率極高。不同國家和地區呼吸道感染致病原及耐藥性有很大差別，國外指南參考價值有限。近些年，由我科牽頭的包括社區獲得性肺炎（CAP）、醫院獲得性肺炎（HAP）以及肺真菌病的流行病學調查，全面地揭示了我國下呼吸道感染不同於西方國家的特點，並結合我國實際情況對我國CAP、HAP等相關指南或專家共識進行了修訂與更新，為國內呼吸道感染的臨床治療提供了充分的依據。下面，我們就來簡要的回顧一下2019年呼吸道感染方面國內外的相關進展。
劉又寧教授
01
IDSA/ATS社區獲得性肺炎（CAP）指南更新
2019年10月，美國胸科學會／美國感染病學會（ATS/IDSA）在《美國呼吸與危重醫學雜誌》（AJRCCM）上發表了最新版CAP指南，與前一版（2007年）指南相比，其中部分內容進行了更新，主要包括：
1、痰培養與血培養指徵有所擴大：新版指南推薦用於重症患者及所有接受過經驗性抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）或銅綠假單胞菌治療的住院患者，舊版指南僅主要推薦用於重症患者；
2、大環內酯類單藥治療：新版指南建議基於耐藥水平選擇性用於門診患者治療，舊版指南則推薦用於所有門診患者，未提及致病原耐藥水平；
3、有關醫療機構相關性肺炎（HCAP）概念：新版指南建議放棄此分類，強調結合當地流行病學及經過驗證的危險因素來推測細菌的耐藥性；
4、重症CAP標準經驗性治療：舊版指南中推薦β-內酰胺類聯合大環內酯類或者β-內酰胺類聯合氟喹諾酮類，且兩種方案同等推薦，在新版指南中指出仍推薦兩種聯合治療方案，但更優先推薦前一方案；
5、對於症狀在5至7天內緩解的成人CAP患者，不推薦常規進行肺部影像學隨訪；
6、對於成人CAP患者優先推薦應用肺炎嚴重程度指數（PSI）而非CURB-65評分決定是否需要住院治療。
7、降鈣素原不推薦應用於決定是否需要初始抗菌藥物治療；
8、不推薦使用糖皮質激素，但可考慮用於難治性膿毒性休克患者。
02
抗病毒新藥研究取得進展
2019年11月13日，國家衛生健康委發佈《流行性感冒診療方案》（2019版），公佈了我國目前上市的抗流感病毒藥物，主要有神經氨酸酶抑制劑、血凝素抑制劑和 M2 離子通道阻滯劑三種，暫未提及尚未在我國上市的一種抗病毒新藥：巴沙洛韋（baloxavir）。它是一種完全不同於傳統抗病毒機制的新藥，於2018年2月在日本首先上市，同年10月於美國上市，被批准用於治療無合併症的A型和B型流感病毒感染（日本批准用於體重10公斤及以上人群，美國批准用於12歲及以上的人群）。該藥物只需單次給藥，便可明顯降低病毒負荷，加速臨床症狀緩解，近一年的臨床研究表明其安全性及療效良好。在A型流感中，巴沙洛韋在緩解臨床症狀時間及降低病毒載量方面明顯優於安慰劑組，且與奧司他韋組相當；在B型流感中巴沙洛韋在緩解臨床症狀時間及降低病毒載量方面明顯明顯優於奧司他韋組及安慰劑組。迄今為止，該藥在臨床前研究中未檢測到對中樞神經、心血管和呼吸系統的影響；在暴露水平超過最大推薦人體劑量的猴模型中，未顯示母體或幼體毒性以及對生殖或胚胎-胎兒發育的不利影響。但有文獻報道，聚合酶酸性蛋白中38位氨基酸（PA/I38T/F/M）變異可導致巴沙洛韋對流感病毒敏感性降低。
03
多黏菌素臨床應用指南
2019年1月，美國臨床藥學學會（ACCP）聯合歐洲臨床微生物與感染性疾病學會(ESCMID)、美國感染病學會（IDSA）等多個學會組織共同發佈了《多黏菌素最佳應用國際共識指南》，指南提出：
1、推薦使用標準肉湯微量稀釋法（ISO-74 20776）作為首選來測定多黏菌素最低抑菌濃度（MIC），而暫不推薦使用瓊脂稀釋法、紙片擴散法及梯度擴散法；
2、建議黏菌素（colistin）平均穩態血漿濃度(Css,avg)不超過2 mg/L、24小時穩態血漿濃度-時間曲線下面積（AUCSS，24 hr）不超過50 mg·hour/L。儘管這個指標對於下呼吸道感染可能不是最佳治療濃度，但應被視為最大可耐受暴露劑量；多黏菌素B的Css,avg在2～4 mg/L（AUCSS，24 hr不超過50～100 mg·hour/L）範圍內是可接受的；
3、對於侵襲性感染（invasive infections）推薦首選多黏菌素B全身治療；
4、推薦甲磺酸黏菌素（colistin methanesulfonate）靜脈治療的負荷劑量為300 mg CBA（milligrams of colistin base activity）或900萬IU，輸注時間0.5～1小時，12～24小時後開始進行維持劑量治療：腎功能正常者每日總劑量為300～360 mg CBA（900-1090萬IU），分兩次（間隔12小時）靜脈輸注，輸注時間0.5～1小時，腎功能異常者可根據肌酐清除率酌情減量；
5、推薦多黏菌素B靜脈治療的負荷劑量為2～2.5 mg/kg（相當於2～2.5萬IU/kg），輸注時間超過1小時，對於腎功能正常的重症感染患者推薦維持劑量為1.25～1.5 mg/kg (相當於1.25～1.5萬IU/kg)，每12小時一次，輸注時間超過1小時，腎功能不全包括接受腎臟替代治療的患者無需調整負荷劑量及維持治療劑量；
6、對於由耐碳青黴烯類腸桿菌科細菌（CRE）或耐碳青黴烯類銅綠假單胞菌（CRPA）引起的侵襲性感染，推薦應用一種或以上MIC顯示對致病原敏感的藥物與多黏菌素B或黏菌素聯合治療，如果MIC顯示沒有敏感的藥物，則優先選擇相對各自的敏感折點MIC值最低的非敏感藥物；
7、對於由耐碳青黴烯類鮑曼不懂桿菌（CRAB）引起的侵入性感染，推薦應用一種或以上MIC顯示對致病原敏感的藥物與多黏菌素B或黏菌素聯合治療，如果MIC顯示沒有CRAB敏感的藥物，則推薦應用多黏菌素B或黏菌素進行單藥治療；
8、對於正在接受多黏菌素類藥物靜脈治療的疑似或確診的廣泛耐藥（XDR）革蘭陰性菌引起的HAP或呼吸機相關性肺炎（VAP）患者，推薦加用多黏菌素類藥物進行霧化吸入治療（多黏菌素B或黏菌素同等推薦）。中國感染疾病學會（IDSC）聯合其他多個學術組織，參照國內具體情況正在制定自己的專家共識，擬於2020年內發表。
04
噬菌體療法
第29屆ESCMID年會於2019年4月在阿姆斯特丹舉行。針對臨床上不斷增加的多耐藥菌，噬菌體療法作為一種完全不同於原有抗菌藥物的治療策略“重出江湖”，在此次大會上，美國及澳大利亞學者分享了他們臨床應用噬菌體制劑靜脈注射成功治癒耐藥金葡菌感染重症患者的經歷與經驗。
噬菌體療法最早出現於1915年，在抗菌藥物耐藥問題日益嚴重、臨床應對策略匱乏的今天，噬菌體治療重新回到了人們的視野中，顯示出其獨特的優勢：特異性強，僅針對目標宿主菌，對周圍其他菌株無影響，當目標宿主菌被殺死後衰減並被清除；自然界中擁有幾乎無限的噬菌體資源，而且它們與細菌共同進化，幾乎在任何時候都可以根據臨床的需求，分離到針對致病細菌的噬菌體。另外，由於抗菌機制不同於現有的抗菌藥物，噬菌體治療對於所謂的“超級細菌”同樣有效，且可破壞生物被膜，降低“超級細菌”耐藥性，與抗生素聯合應用有很好的協同作用。當然，噬菌體治療也有其相應的侷限性，比如噬菌體的分離、純化與保存有一定難度等，但仍不妨礙其成為目前抗感染舞臺上一顆冉冉升起的“新星”。
05
侵襲性真菌病指南更新
歐洲癌症研究和治療組織/侵襲性真菌感染協作組和美國國立變態反應和感染病研究院真菌病研究組（EORTC／MSG）於2019年12月5日更新了侵襲性真菌病（IFD）的指南，指南提出：proven、probable和possible的分類沒有改變，但probable的定義範圍較前擴展，possible的定義範圍則較前縮小。同時，proven定義適用於任何患者，而probable和possible定義僅適用於免疫缺陷的患者（地方性真菌病除外）。
06
真菌感染實驗室檢測指南
2019年5月，美國胸科學會（ATS）發佈了肺部與重症監護真菌感染實驗室檢測指南，主要內容包括：對於嚴重免疫功能低下，例如中性粒細胞減少、血液系統惡性腫瘤、造血幹細胞移植或實體器官移植的患者，出現不明原因的肺部浸潤疑似侵襲性肺麴黴菌病（IPA）時，推薦進行血清GM檢測以及血液或血清麴黴菌PCR檢測；對於血清GM陰性但存在侵襲性麴黴菌病強危險因素、或血清GM陽性但存在導致GM假陽性結果混雜因素的患者，推薦進行肺泡灌洗液（BAL）的GM檢測；如上述IPA檢測結果均為陰性但臨床強烈懷疑IPA，推薦考慮進行活檢和（或）包含或不包含附加PCR或GM檢測；對於來自球孢子菌病流行地區的疑似CAP患者，推薦進行相關血清學檢測並進行密切隨訪和連續檢測。
07
國內相關研究與進展
由中國肺炎研究網（CAP China Network）牽頭進行的法匹拉韋（favipiravir）治療重症流感前瞻性研究成果於2019年12月11日在線發表於美國感染病學會（IDSA）官方雜誌《感染性疾病雜誌》（J Infect Dis），結果顯示，對於重症流感患者，法匹拉韋聯合奧司他韋治療組，在第14天臨床症狀改善率及第10天病毒RNA檢測陰性率方面優於奧司他韋單藥治療組，提示與奧司他韋單藥治療重症流感相比，法匹拉韋與奧司他韋聯合治療可加速患者的臨床康復進程，該研究將繼續進行。
浙江大學醫學院附屬第一醫院周建英、顏琴書等回顧性分析了2014年至2017年浙江金華地區H3N2甲型流感患者的流行病學特徵及臨床特點，結果顯示，60歲及以上老年人為主要易感人群，不同年齡段患者性別無差異，發病季節高峰主要集中在夏季（6～9月），合併肺炎佔7.8％，急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）發生率為1.2％，出現呼吸衰竭者僅佔0.8％；與其他流感患者相比，H3N2甲型流感患者出現疲乏、咽痛、頭痛、氣促、肌痛及流涕的臨床症狀比例較高，出現X線胸片或CT表現異常的比例明顯低於其他流感患者。
楊凌婧等回顧性分析了234例CAP患者的血清降鈣素原（PCT）、CURB-65評分及肺炎嚴重指數（PSI）對患者預後的預測價值，結果顯示，血清PCT 可較好地預測CAP 死亡（陰性預測值）及併發症風險，當PCT<0.10 μg/L時死亡風險降低；PCT聯合CURB-65評分不能增加預測死亡的價值，但能增加預測併發症價值，PCT聯合PSI不能增加預測死亡及併發症價值。
除上述臨床研究以外，中華醫學會呼吸病學分會感染學組已完成了全國多中心隱球菌病流行病學調查，其結果擬於近日發表；同時也在積極編寫我國首個氣道局部應用抗菌藥物專家共識；基於前期我國CAP流調結果，我國首個重症CAP的多中心流行病學調查也已啟動，目前正在進行中，結果值得期待。
2019年12月，武漢地區出現了不明原因肺炎患者，後被確診為 “新型冠狀病毒”所致肺炎；2020年1月12日，世界衛生組織正式將此次致病的新型冠狀病毒命名為“2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）”，並將其所引起的臨床綜合徵稱為“COVID-19”。
與同為冠狀病毒所引起的嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS）相比，此次新型冠狀病毒肺炎既有相同之處，也有其自身的特點。作為一種全新的致病原與疾病，所有人群均易感，但兒童相對發病率低，且幾乎均為輕症患者，高齡和（或）伴有基礎疾病者轉為重症病例的概率較高，這與SARS相似。最大的不同點當屬其“病死率低、傳染性強”的特點，此次疫情雖然仍無明確有效的抗新型冠狀病毒藥物，但其整體病死率目前看僅在3％～4％之間，較SARS（10％左右）與MERS（35％左右）明顯降低；新型冠狀病毒感染的潛伏期較SARS和MERS長，早期症狀與普通流感相似，且存在“無症狀感染者”，大大延長了其傳播的時間維度與空間維度，加之疫情初期我國正值春運人潮流動高峰，雖然相關醫療與衛生機構反應迅速，第一時間採取了最高級別的防控措施，最大程度地限制了疫情的進一步發展，但在早期仍引起了極個別地方的局部暴發流行，有資料顯示，MERS的人均感染傳播人數，也叫基本傳染數（RO）就只有0.7，相當於1個患者平均只傳染0.7人，SARS的RO估計在2～3之間（包括了超級傳播者，否則更低），而新型冠狀病毒的RO目前國內外評估數據不一，從2.2至6.47不等，但已看出明顯高於前兩者，或待疫情過去後，方能得到最終準確的數據。
劉又寧，解放軍總醫院第一醫學中心呼吸與危重症學科主任醫師，教授，博士生導師，中國著名臨床呼吸病學家，長期從事臨床呼吸病學的醫療、科研、教學和保健工作。牽頭完成了我國首次大樣本社區獲得性肺炎流調，制定了符合我國實際情況的診治指南；是我國臨床機械通氣規範化應用開拓者之一，主編了我國第一部系統論述機械通氣專著《機械通氣與臨床》；建立了我國最早的呼吸重症監護病房（RICU），舉辦多批我國最早的機械通氣學習班；對機械通氣技術進行了多項創新。發表SCI等研究論文200餘篇，主編專著10餘部。先後獲國家科技進步二等獎2項，軍隊科技進步二等獎4項，軍隊醫療成果二等獎1項，北京市科技進步二等獎1項，獲有突出貢獻的留學歸國人員、中青年有突出貢獻專家，全國防治非典型肺炎優秀科技工作者，解放軍幹部保健工作特殊貢獻獎、中國人民解放軍傑出專業技術人才等獎項。兼任中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會（IDSC）主任委員，中國老年保健醫學研究會呼吸病學分會主任委員，國家藥典委員會執行委員，國家藥典委員會醫學專業委員會主任委員，中華醫學會內科學分會前任主任委員，中華醫學會呼吸病學分會前任主任委員，《中華結核和呼吸雜誌》總編輯等學術職務。
王韌韜，解放軍總醫院第一醫學中心呼吸與危重症學科副主任醫師，從事呼吸科臨床工作近20年，在下呼吸道感染尤其是耐藥致病原感染經驗豐富，並擅長介入肺臟病學技術，作為第一術者目前已行各類支氣管鏡技術操作3000餘例次，獲2013年度解放軍總醫院“四百工程”之“百病妙訣”培育對象，2014年度解放軍總醫院“醫德醫風先進個人”，2015年度“軍隊優秀專業技術人才崗位津貼（III類）”，發表論文十餘篇，其中SCI單篇最高影響因子10.199，完成省部級課題2項，獲軍隊醫療成果三等獎2項，參編由國家科技名詞審定委員會出版的《呼吸病學名詞》一書，現兼任中國醫藥教育協會感染專業委員會青年委員、中國老年醫學會呼吸病學分會青年委員、中國藥理學會化療藥理專業委員會第九屆青年委員、中國醫療保健國際交流促進會臨床微生物與感染分會青年委員、京醫會理事會理事、北京健康促進會呼吸及腫瘤介入專業委員會委員、北京市醫學會內科學分會青年委員等學術任職。
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