【新化合物有助於激活抗癌的T細胞】不變的自然殺手T（iNKT）細胞是我們身體的免疫系統抵禦感染並對抗癌症，多發性硬化症和狼瘡等疾病的強大武器。尋找方法將這些有效的細胞投入行動可能會導致更有效的癌症治療和疫苗的產生。
雖然幾種化合物在小鼠中顯示出刺激iNKT細胞的巨大潛力，但它們激活人類iNKT細胞的能力受到限制。
現在，由康涅狄格大學化學教授艾米霍威爾領導的頂級免疫學家，分子生物學家和化學家組成的國際團隊在Cell Chemical Biology報道了一種新化合物的創造，該化合物似乎具有研究人員一直在尋找的性質。
該化合物——較早合成的配體的修飾版本——在激活人類iNKT細胞方面非常有效。它也是選擇性的——鼓勵iNKT細胞釋放特定的一組稱為Th1細胞因子的蛋白質，刺激抗腫瘤免疫。
早期化合物的侷限性之一是它們傾向於導致iNKT細胞釋放一系列不同的細胞因子。一些細胞因子可以打開身體的免疫反應，而其他細胞因子則將其關閉。相互矛盾的細胞因子活性阻礙了化合物的有效性。
新化合物——稱為AH10-7 ，具有獨特的結構，因此不會發生以上現象。
“這個領域的目標之一是識別誘發iNKT細胞產生更多偏倚或選擇性反應的化合物，並且我們能夠在AH10-7中整合這些功能，”Howell說，他一直在研究糖脂調節人體免疫系統的作用超過20年。
強大的研究，多年的研究，還應用先進的結構和三維計算機建模分析來確定新化合物成功的基礎。這些對分子水平發生的詳細見解為研究開闢了新的途徑，並可能導致開發更有效的化合物。
“我們合成了一種新化合物，通過生物學數據證明了它的有效性，並且通過X射線晶體學和計算分析瞭解了它與蛋白質相互作用的更多信息，”UConn化學專業的量子和分子力學專家JoséGascón的副教授說。 “我們正在提供協議，以便其他科學家可以理性地設計相關分子，從iNKT細胞引發期望的反應。”
分子分析有助於驗證和解釋實驗結果
“通過在澳大利亞同步加速器中將分子複合物的結晶形式暴露於高強度X射線束，我們能夠獲得不變天然殺傷T細胞受體與AH10-A之間分子相互作用的詳細三維圖像，”通訊作者Jér?meLe Nours說，他是澳大利亞莫納什大學生物醫學發現研究所的結構生物學家。 “這使我們能夠確定AH10-7激活iNKT細胞的結構因素，這種有價值的見解可能會導致開發更有效的抗轉移配體。”
20年前開始利用人類iNKT細胞治療潛力，發現天然和合成形式的糖脂配體（稱為α-半乳糖苷神經酰胺或簡稱α-GalCers）是iNKT細胞的有效激活劑。科學家立即認識到他們在對抗癌症和其他疾病方面的可能價值。這些α-GalCer配體在我們的免疫系統中起著微小的作用，幫助抗原呈遞細胞吸引並與iNKT細胞結合，從而激活它們以殺死癌細胞或抵抗病原體和其他外來入侵者。
合成的α-GalCer的第一個有希望的版本是稱為KRN7000的化合物。儘管KRN7000在小鼠和人類中強烈刺激了iNKT細胞，但它引發了大量細胞因子的釋放，限制了其臨床應用的潛力。自那時起，研究人員一直在尋找能夠保持其激活人類iNKT細胞的有效性的KRN7000的新變體，同時還有利於釋放與Th1細胞因子相關的強大腫瘤抑制因子。
在當前的研究中，Howell及其同事對α-GalCer配體進行了兩項重大修改，試圖使其更有效。他們發現在糖上加入氫化肉桂酰基酯穩定了配體並將其保持在抗原呈遞細胞表面附近，由此增強了其與對抗iNKT細胞並刺激人類iNKT細胞的能力。此外，修剪部分分子鞘氨醇鹼似乎啟動了關鍵的Th1細胞因子偏倚。 Howell說，這兩種變化協同工作，加強了整個分子複合體在激活人類iNKT細胞方面的有效性。
為了進一步驗證AH10-7的有效性，研究人員測試了野生小鼠以及部分“人源化”小鼠的新化合物，這些小鼠的基因組經過修飾以模擬人類iNKT細胞反應。值得注意的是，研究顯示AH10-7在抑制部分人源化小鼠中黑素瘤細胞的生長方面至少與KRN7000一樣有效。（楓丹白露 208331）
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