導讀
二甲雙胍原本是用於治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物，但近年來它在降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老，甚至是抗霧霾中展現出的助益作用，讓它也收穫了新時代神藥的美譽。
尤其是其抗衰老的作用，是最受矚目的方向之一。
2019年8月末，國際頂尖學期刊《Cell》上一項最新研究揭示了二甲雙胍抗衰老的全新機制——細菌信號通路直接介導了二甲雙胍的代謝，進而影響了宿主的代謝和壽命，且這一作用與二甲雙胍引起的營養變化無關。
這項研究的結果可能有助於指導膳食指南或開發基因工程菌，用以增強二甲雙胍的有益作用。此外，它也提供了一個有價值的見解，證明二甲雙胍治療後Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、壽命更長。
研究名稱：Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy
期刊：Cell
發表時間：2019年8月29日
IF：36.216
DOI:10.1016/j.cell.2019.08.003
二甲雙胍（Metformin）在臨床中的使用已經超過80年，但它真正成為藥界網紅、躍上神壇卻是近三年的事兒——原本用於治療Ⅱ型糖尿病的一線藥物，突然又有了降糖、抗癌、解除免疫抑制、抗衰老，甚至是抗霧霾等多種神奇作用。
其中，抗衰老也是最受矚目的方向之一。早期多項試驗已經表明，補充特定劑量的二甲雙胍，在線蟲、小鼠等模型中成功減緩了衰老，延長了壽命。
為什麼一個原本普通的糖尿病藥物搖身一變，就成了“長壽仙丹”呢？
2019年8月末，國際頂尖學期刊《Cell》上一項最新研究給了我們答案：二甲雙胍之所以能夠調節生物體壽命，其核心可能在於它與細菌代謝物胍丁胺（Agmatine）增加有關，從而改變了宿主的代謝和壽命。
這一結論源自於一種高通量“宿主-微生物-藥物-營養”四向篩選模型——為了理清飲食、藥物和腸道微生物群背後複雜的相互作用，該研究團隊此次特別開發了這種全新的篩選技術。
具體來說，該研究的成果包括以下幾個方面：
1）二甲雙胍對宿主代謝和壽命的影響，受細菌信號通路調控，但糖類可以抵消這種影響
在對接受和不接受二甲雙胍治療的大腸桿菌進行蛋白質組學分析後，研究人員發現二甲雙胍治療明顯與特定KEGG通路有關；其中，關鍵轉錄因子有4種，分別為Crp 、Cra、ArgR和NtrC。但只有細菌Crp和ArgR的缺失會顯著降低蠕蟲Pacs-2::GFP的上調。
這些證據，表明了二甲雙胍對宿主新陳代謝和壽命的影響受細菌信號通路調控。
二甲雙胍對宿主代謝和壽命的影響受細菌的PTS-Crp信號通路調節。A圖為大腸桿菌中PTS-Crp信號通路示意圖；F圖為Crp在大腸桿菌OP50中呈劑量依賴性上調，可延長蠕蟲的壽命；I圖為二甲雙胍可延長在含有大腸桿菌OP50的培養基上生長的果蠅的壽命，但不包括OP50 的∆crp突變體（圖J）
值得大家注意的是，補充葡萄糖——一種已知的細菌cAMP-CRP信號抑制劑，則會抵消二甲雙胍對宿主中Pacs-2::GFP激活和延長壽命的效果。同樣，使用具有多個（∆ptsH∆ptsI∆crr）或單個（∆crr）PTS蛋白或腺苷酸環化酶(∆cyaA)也能消除二甲雙胍對壽命的影響。
這或許就能解釋，為什麼在過去多項研究中，儘管二甲雙胍在延長多種生物的壽命中都展現了驚人的能力，卻獨不能延長果蠅的壽命。
“事實證明，果蠅的典型實驗食物富含糖分。除去糖分後，我們發現二甲雙胍對大腸桿菌感染的果蠅其實也有積極作用”，本文的作者Helena Cochemé博士提到。
（這一發現也恰好說明抗糖化來抗衰老是有道理的，所以真的要少吃碳水少吃糖
2）細菌來源的Agmatine，是二甲雙胍對宿主代謝和壽命影響的基礎，與營養變化無關
除了糖能阻斷，這條細菌調控通路還有什麼特別的地方呢？
簡單來說，就是積累了大量的細菌代謝物胍丁胺（Agmatine）——它與宿主的代謝和壽命直接相關。
充足的Agmatine能夠延遲蠕蟲的發育和繁殖能力，上調了Pacs-2::GFP的表達，延長壽命；而缺乏Agmatine時（如細菌的某些突變型∆speB、∆adiA∆astA∆speA∆speB等，天然的就不能產生Agmatine），即使補充二甲雙胍，也不能延長壽命，其大分子營養成分也沒有區別。
換句話說，二甲雙胍對宿主代謝和壽命影響的基礎在於Agmatine，而不是由二甲雙胍引起的營養變化導致的。
3）四類細菌與Agmatine大量生產直接相關
在弄清了Agmatine的這一關鍵成分之後，將線蟲身上的這一發現推及到人類模型中，還有幾處關鍵。
首先，研究人員在1258名受試者中，探索了二甲雙胍治療是否能提高Ⅱ型糖尿病患者體內的Agmatine產量。結果顯示，經過二甲雙胍治療後的Ⅱ型糖尿病患者體內的Agmatine產量要遠多於未經治療的Ⅱ型糖尿病患者，甚至多於健康的肥胖和瘦人。
即使在考慮了體重指數和年齡的情況下，Agmatine的產生仍然與二甲雙胍治療密切相關。
建模顯示，這些Agmatine主要由埃希氏菌屬（Escherichia）、擬桿菌屬（Bacteroides）、腸桿菌屬（Enterobacter）、檸檬酸桿菌屬（Citrobacter）產生——它們也是在二甲雙胍治療後患者體內丰度更高的菌種。
此外，值得注意的是，在Agmatine的合成中，還產生了大量的副產物，其中還包括我們熟悉的短鏈脂肪酸乙酸和丙酸。
二甲雙胍通過促進脂肪酸氧化調節宿主代謝和壽命
這一研究表明，Agmatine在調節二甲雙胍的作用中起著關鍵作用。它可以選擇性的改變人類腸道微生物結構來改善與Ⅱ型糖尿病相關的微生態失調。
“我們的研究結果闡明瞭飲食、微生物群和宿主之間複雜的相互作用，以及它是如何響藥物療效的。這項研究的結果可能有助於指導膳食指南或開發基因工程菌，用以增強二甲雙胍的有益作用 。此外，它也提供了一個有價值的見解，證明二甲雙胍治療後Ⅱ型糖尿病患者可以比非糖尿病患者更健康、壽命更長。”
另一方面，由於目前無法通過模型生物或人類體內的微生物來測量Agmatine的產量，未來可能還需要在Agmatine與二甲雙胍治療對Ⅱ型糖尿病患者壽命的影響中開展更大規模的試驗。
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