當地時間2018年6月1- 5日，第54屆美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會在美國芝加哥盛大開幕。會議主題為“傳遞新知：拓展精準醫學疆域”。現任美國臨床腫瘤學會主席、Dana-Farber癌症研究所Bruce E. Johnson教授將其詮釋為
“聚焦於讓精準醫學成為現實，通過推動進步和延伸觸角，讓每一位患者都有機會從中獲益”。
ASCO作為全球領先的、最具影響力的腫瘤學專業學術組織以及在臨床腫瘤學領域久負盛名、規模最大的學術會議，始終致力於癌症的預防、治療，匯聚全球臨床腫瘤學研究的精英，向行業人士展示當前國際最前沿的臨床腫瘤學科研成果和腫瘤治療技術，其中癌症免疫療法毫無疑問再次成為了今年ASCO上的熱門話題，而最具代表性的CAR-T細胞療法也依舊火熱。
當地時間6月4日，在這場備受矚目的年度會議上，來自中國的細胞治療領域優秀企業代表——恆潤達生生物科技有限公司(恆潤達生)，受邀彙報兩項最新臨床項目進展：分別是帶有安全開關的以BCMA為靶點的CAR-T治療多發性骨髓瘤(MM)以及以CD19為靶點的自體CAR-T治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的臨床試驗數據，以Poster session的報告方式在ASCO會場進行公佈。
其中的一項關於以BCMA為靶點的治療，作為近兩年ASCO年會上的新寵，備受關注。現場，恆潤達生在研的以BCMA為靶點的CAR-T治療多發性骨髓瘤(MM)療法帶來的精準臨床數據，也引來了眾多參會者的拍照與提問。
此外，值得一提的是BCMA還被選為了poster discussion，
來自法國的血液學權威專家，Xavier Leleu博士在會上對這項最新CAR-T療法產生濃厚興趣，並就其療法的臨床表現發表了評論，同時還與Bluebird的bb2121(anti-BCMA CAR-T)作了比較。
綜上，兩款針對BCMA抗原的在研CAR-T療法均為晚期復發/難治性多發性骨髓瘤患者帶來了希望，且相對而言，恆潤達生的這項臨床研究所入組的患者先前接受更多的治療—即更難產生臨床應答。我們期待聽到更多關於這一CAR-T療法的好消息，也期待它能早日為中國患者帶來福音。
帶有安全開關的，以BCMA為靶點的CAR-T細胞治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的1期臨床研究：
背景：目前，以BCMA(B細胞成熟抗原)為靶點的嵌合抗原受體(CAR)- 工程T細胞免疫療法在治療復發/難治性(r/r)多發性骨髓瘤的多個臨床試驗的早期階段,已經顯示出了令人鼓舞的結果。
恆潤達生開發的是通過γ-逆轉錄病毒介導的活化T細胞轉導，以表達具有4-1BB共刺激結構域的第二代CAR以及截短的表皮生長因子受體(tEGFR)作為安全開關的anti-BCMA CAR-T細胞產品。且臨床前研究已經證實了其對MM細胞的高反應性。
方法：1期臨床試驗(NCT03093168)旨在評估此款在研的BCMA CAR-T細胞治療r/r MM(復發/難治性多發性骨髓瘤)的安全性和可行性。
入組的患者為雙重難治性的，或先前都接受了至少3次以上的其他治療方案—包括蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑，並且在漿細胞上具有超過20％的BCMA表達。在CAR-T輸注(劑量：9×106 CAR+ cells/kg)之前(第0天)，患者接受Cy(環磷酰胺)三次(300mg/m2，d-3)和Flu(氟達拉濱)每日一次的淋巴細胞清除方案3天(25mg/m2，d-5 to d-3)。根據國際多發性骨髓瘤統一療效標準評估療效，並通過CTCAE 4.03對毒性進行評分。
結果：到2018年3月20日，已有10名患者輸注了這種預定劑量的自體BCMA CAR-T細胞，9名患者至少進行了1個月的隨訪。數據截止時，3級及3級以上不良反應主要出現在血液系統中, 沒有3級及3級以上CRS和神經毒性發生。
9例可評估患者的總體的ORR為78%(7/9),達到sCR患者4例(1例持續12個月+，1例持續3個月，1例持續2個月+，1例持續1個月+)；CR患者1例(持續12個月+)；VGPR患者1例(持續12個月+)，PR患者1例(持續1個月+)，SD患者1例(2SD)，PD患者(該患者為髓外漿細胞瘤，骨髓評價正常)1例。3名患者隨訪超過1年患者仍處於緩解狀態(1例sCR，1例CR，1例VGPR)，尚未達到中位PFS和OS。且在這些患者中始終能夠觀察到CAR-T細胞的擴增和持續存在。
結論：臨床結果表明該輸注劑量具有良好的治療效果，包括4個sCRs和超過12個月的持續臨床反應，迄今為止只觀察到了輕度可控的CRS。總而言之，這些初步數據提供了強有力的證據來支持這種抗骨髓瘤細胞免疫療法的進一步發展。
接受以CD19為靶點的自體CAR-T細胞治療的非霍奇金淋巴瘤患者觀察到持久的臨床反應：
背景：先前，恆潤達生的研究團隊已經報告了旨在評估CD19 CAR-T治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)有效性的1期臨床試驗，並取得了令人鼓舞的結果。
方法： 1期臨床試驗旨在評估CD19 CAR-T治療復發/難治性NHL患者的安全性和有效性。在本研究中，共有22位CD19 + B細胞NHL III/IV期患者入組；這些患者在入組前接受了4-12次(中位數為8)的各種化療方案。
所有患者接受Cy(環磷酰胺，800mg/m2)三次(d-5)和Flu(氟達拉濱，25mg/m2)預處理3天(d-5 to d-3)，隨後施用總劑量為1×106cells/kg的CD19 CAR-T細胞，按單次或3天分次輸注(10，30和60％，早期入組的前4例患者)的輸注方案進行。通過RECIST1.1評估療效，並通過CTCAE4.03評估毒性。通過定量PCR(qPCR)和流式細胞術測量CAR-T細胞的擴增和持久性。
案例一
患者1，女，59歲，非霍奇金淋巴瘤-邊緣細胞淋巴瘤 IVB期。CAR-T回輸前因頸部淋巴結伴雙側面頰部腫脹，呼吸輕度受限，行右側頸部、頜面部病變部位放療。CAR-T回輸後三天，接受放療右側頸部腫瘤檢測到CAR-T細胞的浸潤。CAR-T回輸後2個月達到CR，持續CR達6個月後因右側頸部腫瘤復發進展，但復發部位腫瘤組化檢測結果為CD19陰性CD22陽性，為典型CD19陰性復發。
案例二
患者2，男，74歲，瀰漫大B細胞淋巴瘤IV期，左側肱骨中段破壞。CAR-T回輸後1個月縱隔軟組織影消失，肺野清晰，左側肱骨可見骨痂形成。目前持續緩解達24個月以上。
結果：在22名患者中，只有一例患者經歷了3級的細胞因子釋放綜合徵(CRS)，並在積極治療後療效顯著，並得到了解決。此外，沒有觀察到中樞神經系統毒性。
18例可評估患者的總有效率(ORR)為72.2％。六個月的完全緩解(CR)為36.7％。中位總生存期為11個月(95％CI，4.7 to 17.3)。
據以上試驗觀察，細胞治療前的局部放射可以增強CAR-T細胞的浸潤，生物標誌物的進一步分析可用於鑑定獲益人群。有趣的是，一名患者經歷了假性進展，體內檢測到兩輪CAR-T細胞的擴增。一名患者經歷了持續的CR，B細胞缺陷，並且體內的CAR-T細胞持續存在超過24個月。
結論：數據表明，這款CD19 CAR-T產品可以為NHL患者提供實質性的，毒性可控的臨床益處。
《峰客》專訪恆潤達生研發總監劉雅容博士，病毒大規模製備可以降低CAR-T生產成本
恆潤達生成立於2015年7月，目前，公司已經開展了15個靶點的針對多項血液瘤、實體瘤的CAR-T研發管線；三個新藥臨床試驗(IND)申請獲得CDE受理號，其中一個新藥產品已獲得中國食品藥品檢定研究院的註冊檢驗合格報告。公司的多中心臨床試驗點覆蓋北京、重慶、江蘇、浙江、河南、江西等多個省市，形成了細胞工程學平臺、醫學轉化平臺、學術交流平臺等多平臺並行推進的細胞免疫治療格局。
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