06.12 《峰客》專訪深圳普瑞金首席科學家張繼帥博士：CAR-T 2.0時代

張繼帥博士：謝謝醫麥客持續跟蹤、關注我們公司！普瑞金公司作為國內CAR-T細胞藥物研發的第一梯隊，我們清晰定位為國際領先的融合納米抗體平臺的CAR-T細胞藥物專業公司。目前所有平臺建設、團隊建設和發展規劃，都圍繞發展自主知識產權、做大、做強、做精國內的CAR-T細胞產業進行，我們相信核心技術是仿不來的，也是買不來的。

比如我們此次申報的“靶向CD19的嵌合抗原受體T細胞注射液”適應症為B細胞急性淋巴細胞白血病，相比已經上市的諾華公司的Kymriah，在設計結構時，更多兼顧了治療效果和提高安全性，結構方面進行了改動，同時，加入了安全開關。經過開展臨床研究證明，治療效果同Kymriah相當，但安全性顯著提高，沒有發生2級以上的CRS(細胞因子釋放綜合徵)。

公司當前的CAR-T藥物產品主要圍繞血液系統的3大腫瘤：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤進行，因為血液系統腫瘤目前看是CAR-T的主戰場，靶點包括CD7、CD19、CD22、CD123、BCMA、CS1、BAFFR等；實體瘤方面已結合國際最新進展進行深度研發，目前正在和深圳市第二人民醫院合作進行靶向EGFR的CAR-T治療轉移性結直腸癌的臨床研究，該CAR-T條件性表達IL-12，逆轉腫瘤免疫抑制微環境，為世界上唯一的在研同類品種，有望在CAR-T治療實體瘤方面實現突破。

公司的發展策略為立足國內的國際新型生物藥研發平臺。中國在CAR-T研發方面具有很大優勢和最大市場，具有很多從事生物學專業的人才和生物藥研發、生產的專業人才，CDE鼓勵細胞藥物申報，研製的新的CAR-T藥物品種能夠很快進行臨床研究。立足國內，能夠快速將在研品種推向市場。同時，我公司在研品種中具有自主知識產權，臨床安全、有效的產品管線，會採取多種方式開展國際合作。通過國際合作，進一步提高產品的工藝水準和產業化能力。

張繼帥博士：這是一個非常好的問題！正是因為普瑞金較早將CAR-T作為藥物研發，所以從科學研究轉型至新藥研發的涅槃使我們深刻理解“藥物“的要義。如果說前兩年通過臨床研究治療大量臨床案例進行安全性和有效性的探索是中國CAR-T的1.0時代，

從知識產權看，普瑞金的載體為自主創新設計。抗體也是自主的納米抗體。為獲取全自主產權抗體，公司投資建立羊駝養殖與抗體免疫研發基地，所購動物均可進行譜系追蹤。

CAR-T工藝方面有質粒、慢病毒和CAR-T細胞製備3個環節，包括產量和質量，普瑞金較早實現了真正產業化。我司目前質粒生產採用發酵工藝，提取純化後達到50mg/L的產量；慢病毒生產方面採用懸浮的無血清包裝技術，產量有極大提高，操作更為簡便，可以達到100人份以上的產量；CAR-T細胞製備方面，採血為抽取患者外周靜脈血，減小了對患者的損傷和經濟負擔，細胞擴增、培養方面在向封閉工藝方面改進，製劑最終會使用凍存形式。質粒、病毒和CAR-T細胞的質量標準按照CDE的文件要求設置和檢測。

我公司的CAR-T製備工藝成本較低，使用50-100ml外周靜脈血，製備CAR-T治療白血病、淋巴瘤，還在6月份剛結束的ASCO上做了壁報展示，也得到許多國外公司和醫生的關注。

在安評方面，在國家上海新藥安全評價研究中心的見證下，普瑞金與上海益諾思生物技術有限公司簽署戰略合作協議，共同進行CAR-T系列產品的非臨床安全性評價研究，保證了公司產品安評的權威性。

在CGMP體系建設方面，公司對已有的2000多平米淨化車間進行了系統改造，並招聘與培訓了數十名質量與體系專家進行規範管理，以符合GLP的各項規範。同時公司也著手斥巨資建設總面積超過5000平米的CGMP細胞工廠，新廠建好後將成為華南地區重要的細胞與基因藥物生產基地。

面對國內CAR-T細胞藥物行業的勃勃生機和極大利好，我們深受鼓舞。但我們不能降低標準，必須堅持CAR-T成為藥物必須遵循的科學規律。

醫麥客：剛才您提到普瑞金的定位是“國際領先的融合納米抗體平臺的CAR-T細胞藥物專業公司”。在剛剛過去的5月26日，貴司主辦的“2018首屆國際新型抗體藥物發展高峰論壇”上，各路專家就納米抗體這一新型抗體在CAR-T、藥物、診斷等方向應用的廣闊前景進行了探討。請介紹一下納米抗體在CAR-T領域應用的獨特優勢，普瑞金納米抗體平臺的發展規劃。

張繼帥博士：納米抗體在CAR-T上應用的獨特優勢包括以下幾點：

1. 自主知識產權；

2. 無需複雜人源化。原因是納米抗體分子簡單、免疫原性非常低。而且納米抗體的重鏈可變區(VHH)與人的同源性高達95%；

3. 親和力高。納米抗體本身的結構決定了其CDR3的區域較傳統抗體要長；

4. 同等分子量下效用更高。(搭載單鏈抗體的CAR-T需要依靠兩個片段形成的空間結構來結合抗原，而納米抗體只需要一個片段就可以達到(更好的)效果。反言之，同等效用下分子量更小，對病毒載體要求更低，更易操作；

5. 納米抗體本身性質更加穩定，不易出現抗體間聚合的情況。CAR-T細胞表面通常有2000甚至上萬個CAR基因的表達，如果是普通抗體，很容易出現不同抗體片段間的輕重鏈發生聚合，從而影響CAR-T細胞上的抗體基因的效用。納米抗體的序列無此情況；

6. 普通CAR-T細胞通過單鏈抗體形式(scFv)改造既有抗體後，降低了親和性；而納米抗體本來就只有一個重鏈，可直接利用其天然結構，不需要改造；

普瑞金的納米抗體技術平臺建設整體是走在前面的，之所以在現在發起主辦“2018首屆國際新型抗體藥物發展高峰論壇”也是因為技術和專業資源的積累到了一定程度，我們感覺有義務、有責任搭建一個溝通和交流的平臺，能為產業的整體發展做點事情。普瑞金除了將納米抗體用於CAR-T細胞藥物之外，適時也會拓展納米抗體藥物、診斷等多個領域，打造納米抗體技術產業鏈。同時普瑞金也願意開放納米抗體技術平臺，歡迎多種形式的合作共贏。

醫麥客：張博士，請簡介下您的個人學習和工作經歷

張繼帥博士：我大學所學專業為臨床醫學，碩士專業是免疫學，博士專業為遺傳學，後面去美國做博士後，在腫瘤基因的功能研究方面做了比較專注的工作。博士後階段是我知識和思想的轉化階段，從之前的只注重基礎研究和知識積累，總感覺有學不完的知識，轉變為深刻理解所做工作在臨床應用方面的意義。有了創業的想法後加入普瑞金公司，作為首席科學家主導公司的CAR-T藥物研發。公司目前已經有5款CAR-T產品、同時進行7個項目的臨床研究，後續產品管線豐富。

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