今年8月，施普林格·自然出版集團旗下的自然指數網站更新了2019年“自然指數”排名。四川大學華西醫院榮登我國醫療機構榜首，位列全球第36位。“自然指數”是根據最近12個月各科研機構在《自然》系列、《科學》、《細胞》等82種自然科學類期刊上發表的研究性論文數量進行統計得出的，可在一定程度上反映醫療機構的科研水平。
事實上，華西醫院的科研實力不僅體現在學術文章發表上。在全國所有醫療機構中，華西醫院的專利申請、授權數量連續10年排名第一；僅創新藥物發明專利轉讓，近5年就已完成60餘項，帶動投資100多億元；在麻醉新藥領域，華西醫院一家化合物的專利數就佔了全國總數的20%。在中國醫學科學院醫學信息研究所開展的“中國醫院科技量值評價”榜單上，華西醫院連續5年奪魁。
無論是經濟社會發展水平，還是區位條件和學術氛圍，與聚集在北上廣的眾多大型三甲醫院相比，偏居西南的華西醫院並無優勢可言，但該院為何一直能在科研領域獨佔鰲頭？本報記者深入華西醫院採訪，一探究竟。
“做成國內最好的GLP平臺”
臨近成都市南三環，四川大學華西醫院科技園坐落在周邊林立的高樓間。與牆外車水馬龍的喧囂相比，這個院子裡格外安靜。在這裡，全球第一個長效抗艾滋病藥物艾博衛泰、獲得2019年中國工業大獎的眼底黃斑損傷治療藥物康柏西普等中國創新藥從這裡走向臨床、走向世界。
“當時這裡還是一片坑窪不平的荒地，新藥安全性評價中心是這個園區最早落成的科研平臺。”國家（成都）新藥安全性評價中心主任王莉回憶起“創業”時的艱辛，仍記憶猶新。1999年，接到華西醫院籌建藥品非臨床研究質量管理規範（GLP）實驗室的邀請時，博士畢業後的王莉正在日本名古屋大學醫學部實驗室工作。回國後，她立即投入到GLP實驗室的籌建工作，開始“聯繫施工隊平整土地，跑供電局架設電線，尋求建築設計方案”。
藥物進入臨床試驗前的安全性評價，是決定新藥研發成敗的重要一環。2000年前後，我國的創新藥物研發可謂鳳毛麟角，GLP平臺的缺失是重要原因之一。彼時，我國啟動了新藥研發技術平臺建設的專項工程，開始了新藥研發的國家“拓荒”。
按慣例，新藥安全性評價不屬於醫療機構的研究範圍。“但這是國家急需填補的科研領域，未來還可以跟醫院的科研進行銜接。”王莉說，“早期的創業團隊沒有一個人有毒理學研究經驗。大家懷著一份責任感，從頭學起，下決心要做成國內最好的GLP平臺。”
困難超出想象，科研大樓建設開工沒幾天，王莉就接到了法院的傳票。原來，華西醫院最初投入的3000多萬元資金，經過購置土地、鋪設水電、圖紙設計、施工備料等前期工作，施工前只剩下了600多萬元，很快連工人的工資都發不出來了，只能再次向醫院求助。王莉說，華西醫院在當時資金十分緊張的情況下，第二天就再次為項目投入了700萬元。
2001年，科技部專家到醫院實地調研平臺建設情況後提出建議，希望華西醫院GLP中心能夠率先進行體制機制創新，按照企業化運行，真正建設一個走向國際的GLP平臺。華西醫院毅然打破傳統科研模式，建立了我國第一家按照公司化運行結合人才雙軌制的GLP中心，由此成就了今天的華西海圻醫藥科技有限公司，即國家（成都）新藥安全性評價中心。公司化的運行和人才管理機制，為華西海圻GLP中心的發展奠定了堅實的基礎。
王莉介紹，華西GLP平臺在2003年正式運行，當年就拿到了國內新藥安全性評價1/3的市場份額。
但困難並沒有結束。“2006年的除夕，我一個人坐在辦公室哭了很久。”王莉說，新藥安全性評價是一項十分嚴苛的科研工作，對人員技術能力要求很高。“當時，實驗動物病理人員全球緊缺。受工作壓力和收入等因素影響，手把手培養出來的技術人員一時間幾乎集體辭職。”王莉心中壓抑，打電話向醫院病理科主任哭訴。讓她感動的是，“主任放下電話就騎著自行車趕到了我的辦公室，跟我說‘你放心，咱們一定重建一支病理隊伍’，這應該就是精誠團結的華西精神”。
從GLP中心起步至今，華西醫院不斷為其引進稀缺人才，雙軌制有效解決了高端專業人才缺乏問題。GLP中心藉助團隊在藥理學研究方面的專業優勢，從藥物有效性評價切入市場，在華西醫院各科室臨床專家的幫助下，建立了一系列的人類重大疾病非人靈長類動物模型，如與眼科合作建立的眼底黃斑變性（AMD）疾病模型、與核醫學科合作建立的輻射損傷模型、與神經內科合作建立的神經退行性疾病模型、與心內科合作建立的慢性心衰模型。這些創新模型形成了GLP中心早期發展的核心技術競爭力。按照GLP的要求進行藥效評價服務，也推動了早期有規範意識的技術團隊的建立。在這些創業團隊中，已經有6人成為國家新藥審評專家。
西達本胺、康柏西普、艾博衛泰，這些國家“重大新藥創制科技重大專項”的標誌性成果，都是從國家（成都）新藥安全性評價中心走出來的。“重大專項的前10個成果，有一半是我們送上臨床的，有些是我們墊錢做的臨床前研究。”王莉說，華西GLP平臺見證了國內多家新藥研發企業的成長，“當時這些公司都很弱小，資金週轉困難，但是我們對項目的未來充滿信心，臨時墊些錢也不願項目擱置，也算是為國家新藥研發事業出一份力”。
“從實驗室回來，我們不想兩手空空”
在臨床研究領域，華西醫院收穫的科研成果不勝枚舉，麻醉科是各臨床科室中的佼佼者。
“我們從解決問題、滿足臨床需求的角度出發，進入實驗室。”該院麻醉科主任劉進表示，圍繞臨床開展的科學研究，要堅持“從臨床中來到臨床中去”，一項好的科研成果最終應該轉化為臨床應用。“這種科研成果轉化，可能是一種新藥，也可能是一種新的治療方式，還可能是一個新的臨床指南或證據。無論如何，從實驗室回來，我們不想兩手空空。”
在大型醫院中，麻醉科是一個平臺科室，通常負責全院手術患者的麻醉工作。同時，麻醉科是一個藥物依賴型的科室，醫生需要通過藥物來管理患者的狀態。因此，劉進表示，藥物是麻醉專業臨床科研的重要方向之一，這需要臨床醫生從源頭就開始介入。
劉進介紹，目前臨床使用的局部麻醉藥物，最長起效時間只有6個小時～8個小時，一般的術後疼痛都會持續3天左右。如果患者反覆使用麻醉藥會很不方便，如果不用就只能忍受疼痛。“此外，很多麻醉藥物不僅麻醉了感覺神經，也‘麻倒’了組織的運動神經。但大部分骨科手術希望患者儘早活動，以防止術後粘連的發生，這就對麻醉藥提出了更高的要求。”這些都是臨床對麻醉藥物提出的現實需求。
“‘一針管3天，不疼還能動。’不要小看這句話，要達到這種麻醉效果，科研開發並不輕鬆。”劉進介紹，根據臨床需求，團隊中的藥物化學家合成了大量的化合物，篩選出了兩個最有潛力的化合物作為候選藥物。目前，兩個化合物都已取得發明專利，其中一個已經與相關企業達成了專利轉讓意向，“最終落地將是一個超過2億元的大合同，且很快進入臨床試驗”。
這並不是劉進帶領團隊開發的第一個創新藥物。十幾年來，華西醫院麻醉科已經開發出了一系列產品。國家1類新藥磷丙泊酚二鈉，已於去年向國家藥品監管部門提交上市申請，目前已通過監管部門組織的臨床試驗數據和現場核查。國家2.1類新藥異氟烷注射液，已進入III期臨床試驗。這兩款新藥都得到了國家“重大新藥創制科技重大專項”的支持。
華西醫院麻醉科已連續多年雄踞各種醫院專科排行榜的榜首位置，但他們並不滿足現有的成績。
琥珀酰膽鹼是一款用了70多年的經典藥物。意大利科學家博韋憑藉將新藥化學合成實驗和藥理實驗合併起來，併成功找到合成化合物琥珀酰膽鹼，獲得了1957年的諾貝爾生理學或醫學獎。劉進介紹，琥珀酰膽鹼的肌肉鬆弛作用起效快，持續時間短，易於控制，常用於外科手術。但這種藥物有非常明顯的缺點，如大劑量用藥可引起呼吸麻痺，甚至威脅患者生命。
“我們很快就要向權威發起挑戰了。”劉進頗有些意氣風發地說，麻醉科新藥研發團隊已經在實驗中合成了一種新的化合物，其既有琥珀酰膽鹼的功效，不良反應還少。“如果進入專利轉讓，會帶來億元級的成果轉化收入。最重要的是，如果這款藥物研發成功，可能會把琥珀酰膽鹼送進歷史博物館。”
“全院培養起崇尚科研的精神氣質”
20年前，華西醫院的科研並沒有傲視群雄的實力。華西醫院院長李為民總結醫院學科建設和科研發展的經驗時說：“一步一步發展到今天，最寶貴的財富就是在全院培養起了崇尚科研的精神氣質，還有圍繞服務臨床、服務科研進行的一系列政策設計。”
2005年來到華西醫院後，王崢就一直在服務臨床科研的崗位上工作，並擔任醫院科技部部長。王崢回憶，醫院與科研相關的職能部門，最初只有一個科技部，主要工作內容是幫助臨床科室申請項目支持，針對科研成果申報相關獎項，“後來，科技部‘一變二’‘二變四’，現在已經變成了科技部、臨床研究管理部、雙一流辦公室、成果轉化部4個部門，不然真忙不過來”。
“倫理辦公室、流行病學調研室、循證醫學中心，與臨床科研相關的職能部門全部劃歸臨床研究管理部，其職責就是要全程輔佐臨床科研，使之少走彎路、不走彎路。”王崢舉例說，臨床研究管理部每週都會針對全院進行開放式培訓，內容涉及多個方面。比如，很多臨床醫生對試驗設計等方法學內容瞭解不深，培訓可以彌補相關能力的不足。
在很多醫療機構，實驗室資源不足是制約臨床科研發展的一個重要原因。華西醫院非常重視科研平臺的搭建，從2013年開始大規模建設了一批向全院開放的公共實驗平臺。同時，該院科學制定課題組實驗室開放政策，提高實驗室使用效率，向全院開放更多實驗資源。
對公共實驗資源的管理，是王崢所在科技部的重要工作內容。在華西科技園內，除了GLP大樓，還有一棟被稱為第一科研大樓的建築，裡面裝備有全自動脫水、染色設備，多種切片設備，以及一整套國際一流的顯微鏡和圖像採集系統。這些設備組成的病理與圖像技術平臺，是華西醫院公共實驗技術中心的一部分。“公共實驗技術中心還包括細胞生物學技術平臺、分子生物學技術平臺，有科研需求的醫生都可以預約使用這些平臺。”王崢說，公共實驗平臺的設備相對基礎，依託課題組實驗室建設的蛋白組學-代謝組學平臺、基因組學高通量測序平臺等，有更高精尖的設備，醫院為平臺配備了專門的技術人員，在滿足課題研究需求之餘同樣向全院開放。
近年來，國家向科學界持續發出加快科研成果轉化的政策號召。去年8月，作為國家在衛生健康領域推進科技體制改革的一項試點任務，華西醫院出臺《促進科技成果轉移轉化實施方案（試行）》，以9類激勵政策、36條落地措施激勵科研成果轉化。允許成果完成人與醫院事先約定職務科技成果的權屬或股權比例；醫院通過原創成果轉讓或許可取得的淨收入，以及作價投資獲得的股份或出資比例，將提取80%～90%用於獎勵；擴大橫向項目經費使用權，結餘經費可用於持續研究，也可用於績效獎勵。這個被業內稱為“華西九條”的方案，極大調動了醫院員工的科研積極性。
華西醫院成果轉化部、四川西部醫藥技術轉移中心也應運而生，“一支隊伍、兩塊牌子，共同職責就是服務科研成果轉化”。該院成果轉化部部長兼四川西部醫藥技術轉移中心主任袁淑蘭表示，成果轉化部負責醫院專利、橫向課題合同等的管理，對接醫院、臨床醫生和研發團隊；技術轉移中心作為對外平臺，配合成果轉化部對接政府、企業、大學機構和資本，提供技術轉移服務，“兩個部門協調配合，實現院內外信息和資源的精準對接”。
“臨床科研人員的時間很寶貴，不能讓他們因為擬定合同細節等事務性的工作消耗太多精力。”袁淑蘭介紹，華西醫院依託技術轉移中心組建了專業臨床研究助理團隊。“這支隊伍的工作內容可不是簡單地跑個腿、送個資料，而是作為主要研究者的專業助手參與臨床科研項目，助推醫院的創新研發和成果轉化。”
“實現卓越發展不是一句空話”
從基礎研究到臨床研究再到成果轉化，從組織架構到人員配置再到政策體系，經過數十年的建設發展，華西醫院建立了健全的科研鏈條，這對一家醫療機構而言十分難能可貴。“華西醫院的新藥研發能夠取得一定成績是有原因的。”李為民舉例說，新藥研發的靶點發現、藥物篩選、安全性評價、臨床試驗、成果轉化，全流程都可以依靠華西自己的科研資源來實現。
經過多年的積累，華西醫院學科發展的綜合實力早已躋身全國第一梯隊。如何在高位繼續進取，成為全院上下深入思考的一道命題。
“越是身處高位就越要有緊迫感，實現卓越發展不是一句空話。作為國內重要的大型教學醫院，把目光瞄準醫學科技發展的前沿，是我們的責任和使命。”華西醫院院長李為民說，該院在2016年啟動了“
135工程”，聚焦學科前沿、注重學科交叉，希望通過研究團隊和研究平臺的建設推動學科的進一步發展。為推動不同學科根據發展實際向前沿推進，“135工程”的著眼點可大可小，三級學科、亞專業、特色專病和專項技術都是“135工程”支持的範圍。“1”代表力爭全國排名第一、創建國際一流，“3”和“5”就是力爭實現全國排名前三和前五。“穩居國內一流的學科，要積極地去國際舞臺上尋找空間；如果整體實力稍遜一籌，我們可以把亞專業、專病或專項技術作為‘尖刀’，帶動學科擠進一流。”李為民說。
在保持原有學科建設投入的基礎上，“135工程”每年增加2億元作為專項資金，所有資助均要有明確的項目載體，每個項目最高給予每年500萬元的資助，重點資助三級學科和亞專業發展、人才卓越發展、交叉學科創新、臨床研究孵化、臨床新技術5類項目。李為民表示，“135工程”改變以往大水漫灌式的資金增量投入，轉變為以項目為導向的“靶向”投入，使資源向真正有潛力、有需要的項目集中，推動特色優勢項目的孵化。
“醫院啟動‘135工程’，我們責無旁貸地要奔著那個‘1’努力。”劉進介紹，麻醉科拿到了全院最高資助標準，每年投入500萬元、連續投入3年。“將以患者最終轉歸為研究目的，集中開展一批大樣本、多中心、隨機對照並開展長期隨訪的研究項目，力爭5年內形成持續有10個在研項目，用重量級的研究產出支撐起醫院對麻醉科的信任和投入。”
最終形成專家共識的圍術期輸血指徵評分法，就是華西醫院麻醉科聯合全國22家醫院，共同開展的一項前瞻性、大樣本、多中心、隨機分組並長期隨訪的臨床研究成果。劉進介紹，這一評分方法簡單易行，我國二級甲等以上醫院均能快速完成，“如果能夠得到普及推廣，總體可為我國節約一半左右的臨床用血”。
美國相關臨床指南規定，血紅蛋白低於60克/升時需要輸注紅細胞，我國和英國將這一標準定為70克/升。同時，3個國家均規定，血紅蛋白高於100克/升時不需輸注紅細胞。“患者血紅蛋白介於高低限值之間，是否需要輸血完全由醫生憑藉臨床經驗來決定。很多臨床醫生認為，將血紅蛋白維持在100克/升至少沒有原則性錯誤。”劉進表示，華西評分法從
關注血液攜氧能力出發，在患者呼吸功能、心功能、全身耗氧量3個方面給出明確指標，“在全世界首創以評分的方式實現更精細的個體化輸血策略”。華西醫院心臟內科一時還難以進入國內頂尖行列，但這並不妨礙其在某些專病領域取得重大突破。經皮經導管主動脈瓣植入術，是心內科在“135工程”下拿到的一個特色專病和專項技術支持項目。“就這項技術而言，華西取得了一系列的前沿突破，我們有底氣說自己是全國做得最好的團隊。”華西醫院心內科主任陳茂說。
“這並不是一項新技術，17年前全球開展第一例後，已經拯救了大量不能接受開放手術的嚴重主動脈狹窄患者。2012年開展這一治療項目以來，醫院在政策、技術、經費等方面持續給予支持，使我們能夠開展一系列創新工作。”陳茂介紹，我國主動脈狹窄患者有兩個特別之處，一是主動脈瓣二葉瓣化畸形患者較多，二是風溼性主動脈瓣狹窄患者較多。這兩種情形有完全不同於常規患者的病理特徵，也一直是國際治療中明確的禁忌證。通過堅持不懈的努力，該院心內科對此提出了標準化的治療策略，成功在國際指南中消除了這兩種禁忌證，還打破國外壟斷，開發出了創新性的瓣膜產品。
李為民介紹，“135工程”於2016年啟動第一批申報，22個項目獲准，批准經費約1.6億元；2018年第二批申報獲准項目227項，批准經費約4億元。經過兩年多的實施建設，首批項目已初見成效，累計發表SCI論文202篇，最高影響因子達40.182；先後有3項研究成果獲得中華醫學會科技獎一等獎，以及四川省科技進步獎一等獎、二等獎。
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