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從2019年12月開始，在中國發現了一種名為2019-nCoV的新型冠狀病毒，可引起嚴重急性呼吸道症狀（SARI）和快速流行。後來，確定了2019-nCoV在人與人之間的接觸傳播，並且武漢以及中國其他主要城市的感染患者數量迅速增加。中國政府採取了一系列行動來控制該病毒的流行，迫切需要有效的醫學方法來預防2019-nCoV感染並治癒該疾病。
2020年1月29日，中國科學院遺傳發育所王秀傑團隊在bioRxiv 在線發表題為“Potential inhibitors for 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines”的研究論文，該研究採用了一種計算方法來篩選可能用作2019-nCoV Mpro抑制劑的商業藥物。 鑑定出多達10種可能與2019-nCoV Mpro結合口袋中的關鍵殘基形成氫鍵的商業藥物，這些藥物可能比洛匹那韋/利托那韋具有更高的突變耐受性。
冠狀病毒是冠狀病毒科和冠狀病毒亞科的成員，是帶包膜的正鏈RNA病毒，其病毒包膜上突出有糖蛋白的尖峰，因此呈冠狀或暈輪狀外觀。冠狀病毒是野生和家養動物（包括鳥類，豬，齧齒動物等）廣泛呼吸道和胃腸道疾病的致病菌。先前的研究發現，六種冠狀病毒能夠感染人類，其中包括每年循環傳播的四株引起普通感冒的菌株，以及其他兩種源於嚴重急性呼吸綜合徵（SARS）和中東呼吸綜合徵（MERS-CoV）的菌株。
從2019年12月開始，武漢市發現了一種新型冠狀病毒，其後來被稱為2019-nCoV（``n''代表新型），可引起嚴重急性呼吸道（SARI）症狀，包括髮燒，呼吸困難，乏力和肺炎。第一批被2019-nCoV感染的患者幾乎都與武漢的海鮮市場有關，該市場還交易野生動物。後來，確定了2019-nCoV在人與人之間的接觸傳播，並且武漢以及中國其他主要城市的感染患者數量迅速增加。中國政府採取了一系列行動來控制該病毒的流行，迫切需要有效的醫學方法來預防2019-nCoV感染並治癒該疾病。
從商業藥物中篩選潛在的2019-nCoV Mpro抑制劑
在所有已知的RNA病毒中，冠狀病毒的最大基因組長度在26到32 kb之間。除編碼結構蛋白外，冠狀病毒基因組的大部分也被轉錄並翻譯成多肽，該多肽編碼病毒複製和基因表達所必需的蛋白質。約306 aa長的主要蛋白酶（Mpro）是冠狀病毒複製的關鍵酶，也由該多肽編碼，並負責將該多肽加工為功能蛋白。Mpro具有與微小RNA病毒3C蛋白酶（3Cpro）相似的切割位點特異性，因此也稱為3C樣蛋白酶（3CLpro）。
研究表明，不同的冠狀病毒的Mpro在序列和3D結構方面都高度保守。這些特徵及其功能重要性使Mpro成為抗冠狀病毒藥物設計的誘人靶標。到目前為止，這些仍不是臨床認可的針對冠狀病毒的抗體或藥物，這使得治癒2019-nCoV引起的疾病和控制相關大流行變得更加困難。為了希望識別出2019-nCoV的候選藥物，該研究採用了一種計算方法來篩選可能用作2019-nCoV Mpro抑制劑的商業藥物。
先前預測SARS-CoV Mpro藥物的嘗試已經確定了兩種HIV-1蛋白酶抑制劑，即lopinavir和ritonavir，作為潛在的候選藥物，它們均與Mpro的同一靶位結合 。這兩種藥物在2019-nCoV患者上的臨床應用似乎也很有效，證明了藥物結合位點對於抑制2019-nCoV Mpro活性的重要性。
預測的商業藥物可能是2019-nCoV Mpro的潛在抑制劑
為了尋找其他可能抑制2019-nCoV Mpro的藥物，研究人員首先評估了SARS-CoV與2019-nCoV之間的lopinavir / ritonavir結合位點的序列和結構保守性。SARS-CoV Mpro和2019-nCoV Mpro的蛋白質序列具有96％的同一性，並且先前報道的lopinavir / ritonavir結合口袋的空間結構在SARS-CoV Mpro和2019-nCoV Mpro之間也保持保守。
基於這些結果，研究人員在DrugBank數據庫中進行了虛擬比對以篩選可與上述2019-nCoV Mpro口袋位點結合的商業藥物，並確定了10種候選臨床藥物 。從理論上講，這些藥物可以與Thr24-Asn28和Asn119之間的一個或多個殘基形成氫鍵，能夠與這些氨基酸形成的口袋結合並干擾2019-nCoV Mpro的功能。
根據2019-nCoV臨床有效藥物的結構信息，該研究預測了可能通過靶向其主要蛋白酶Mpro而用作2019-nCoV抑制劑的商業藥物。與lopinavir / ritonavir相比，這些預測藥物大多數都可以與2019-nCoV Mpro形成更多的氫鍵，因此可能比lopinavir / ritonavir具有更高的突變耐受性。這些藥物在Mpro上的結合 口袋在SARS-CoV Mpro和2019-nCoV Mpro之間是保守的，表明這些藥物有潛力用作其他具有類似Mpro結合位點和口袋結構的冠狀病毒的抑制劑。
參考文獻：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.29.924100v1
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