乳腺癌資訊第47期，大家日思夜想的三陰性乳腺癌治療進展來啦！
本期提要
帕博利珠單抗提高三陰性乳腺癌病理完全緩解率
兩種方案化療三陰性乳腺癌反應旗鼓相當
阿替利珠單抗不影響三陰性乳腺癌患者日常生活
01 帕博利珠單抗提高三陰性乳腺癌病理完全緩解率
帕博利珠單抗（pembrolizumab）單獨使用已經被證明對早期三陰性乳腺癌患者安全有效，最近的研究則進一步探索了帕博利珠單抗與新輔助化療兩者強強聯合在高危早期三陰性乳腺癌患者中的效果，發現患者的病理完全緩解（pCR）率明顯提高。研究發表於《New England Journal of Medicine》雜誌。
圖1 研究發表於《New England Journal of Medicine》
這項3期臨床KEYNOTE-522試驗（NCT03036488）納入了來自21個國家181箇中心的1174名II-III期初治三陰性乳腺癌患者，其中784名患者接受帕博利珠單抗+新輔助化療，390名患者接受安慰劑+新輔助化療，化療方案包括的紫杉醇+卡鉑和阿黴素/環磷酰胺或表柔比星/環磷酰胺。患者在術後繼續接受了最多9個週期帕博利珠單抗或安慰劑治療。
第一次中期分析的結果顯示，在首批隨機化的602名患者中，帕博利珠組患者的pCR率為64.8%，而對照組僅為51.2%，兩組之間的差異達13.6%（95%CI 5.4%-21.8%; p<0.001）。在各種pCR評估標準之下的結果一致。
圖2 各類患者大多能從帕博利珠單抗治療中獲益
中位隨訪15.5個月之後的結果顯示，1167名患者已接受第一次新輔助治療，1095名患者已接受第二次新輔助治療，1138例患者已接受手術治療，861例患者已接受輔助治療，兩組患者的中位治療持續時間分別為51.5周和54.1周。
帕博利珠單抗組784名患者中有7.4%進展為無法徹底手術、局部或與遠處復發、出現第二腫瘤或死亡，但這一比例在對照組中可達11.8%；兩組患者無上述事件的18個月生存率分別為91.3%和85.3%，帕博利珠單抗組出現事件的風險相對較低（HR 0.63, 95%CI 0.43-0.93）。
圖3 帕博利珠組出現事件的風險相對較低
安全性方面，帕博利珠單抗組治療相關3級或以上不良事件的發生率為78.0％，對照組中為73.0％；兩組中分別出現3例和1例患者死亡，死因分別為肺栓塞、敗血症和多器官功能障礙、肺炎以及感染性休克。
★ 小結
研究人員指出，早期高危乳腺癌患者可能會出現早期復發，仍面對較高的死亡風險。新輔助化療是這些患者首選的治療方案，有望給患者帶來手術的機會並提高保乳的可能性，延長患者的生存。而此次研究證明早期三陰性乳腺癌患者使用帕博利珠單抗聯合新輔助化療可以進一步提高pCR率，為患者帶來了更多希望。
02 兩種方案化療三陰性乳腺癌反應旗鼓相當
鉑類化療被證明對攜帶BRCA突變的三陰性乳腺癌患者有效，但尚不清楚鉑類化療對於攜帶BRCA突變的雌激素受體陽性患者的效果。最近的研究分析了兩種不同的化療方案對於攜帶BRCA突變的乳腺癌患者的療效，發現兩者的pCR率旗鼓相當，安全性也不分伯仲。 研究發表在《Journal of Clinical Oncology》雜誌上。
圖4 研究發表於《Journal of Clinical Oncology》
這項2期臨床INFORM/TBCRC 031試驗（NCT01670500）納入了118名攜帶BRCA突變、HER2陰性的I-III期乳腺癌患者，隨機接受單用順鉑（CDDP） 或阿黴素+環磷酰胺（AC）的治療。177名被納入分析的患者的平均年齡為42歲，其中69%攜帶BRCA1突變，30%攜帶BRCA2突變，2%的患者攜帶兩種突變；I期患者佔19%，II期患者佔63%，III期患者佔18%；45%的患者研究開始時發現腫瘤累及淋巴結，70%的患者為三陰性乳腺癌。
圖5 研究最終分析了177名患者
結果發現，CDDP組患者的pCR率為18%，AC組為26%，但兩組之間沒有顯著差異（RR 0.70, 90%CI 0.39-1.2）。在三陰性乳腺癌患者（RR 0.79, 90% 0.42-1.5）以及ER+/HER2-乳腺癌患者（RR 0.30, 90%CI 0.05-1.7）中，兩種化療方案的效果也沒有出現顯著不同。
不過，對於40歲以下的患者、腫瘤較大、淋巴結受累、ER/PR表達較高、組織學等級較低或淋巴細胞浸潤較少的患者，似乎更可能在阿黴素+環磷酰胺化療後獲得病理緩解。
兩組患者殘留癌症負擔評分達到0或1（RCB 0/1）的比例分別為33%和46%，同樣沒有發現顯著差異（RR 0.73, 90%CI 0.50-1.1）。在三陰性乳腺癌患者（RR 0.79, 90% 0.42-1.5）中，兩種化療方案患者的RCB 0/1比例分別為36%和47%；在ER+/HER2-乳腺癌患者中的比例分別為25%和42%。無法評價的患者被認為RCB>1。
圖 6 兩種方案的效果相當
圖7 對特定患者兩種方案的效果似乎有差異
★ 小結
在攜帶BRCA突變的HER2陰性以及三陰性乳腺癌患者中，兩種化療方案的效果和毒性反應基本一致，臨床上需要結合患者的合併症以及毒性反應預期選擇化療方案。研究人員指出，目前已經有小規模研究納入了20名BRCA突變乳腺癌患者，其中15名為三陰性乳腺癌患者，發現單用PARP抑制劑能讓pCR率達到53%。因此，未來的研究可能需要比較新輔助化療和PARP抑制劑在BRCA突變乳腺癌患者中的療效。
03 阿替利珠單抗不影響三陰性乳腺癌患者日常生活
轉移性三陰性乳腺癌難以徹底治癒，除了治療疾病本身之外，還需要注意患者在治療期間的健康相關生活質量（HRQoL），關注患者的日常生活功能。IMpassion130試驗的結果已經證明了阿替利珠單抗（atezolizumab）+ 白蛋白結合型紫杉醇（nab-paclitaxel）能夠改善患者的無進展生存期，此次的分析則指出這一方案在治療的同時能夠保證患者的生活質量。研究發表在《Annal of Oncology》雜誌上。
圖8 研究發表於《Annal of Oncology》
這項3期臨床IMpassion130試驗（NCT02425891）納入了902名沒有接受過其他治療的轉移性/局部進展不可切除的三陰性乳腺癌患者，分別有451人接受了阿替利珠單抗+ 白蛋白結合型紫杉醇治療或安慰劑+白蛋白結合型紫杉醇治療，兩組免疫細胞PD-L1陽性患者的人數分別為185人和184人。使用歐洲癌症研究與治療組織生活質量問卷（EORTC QLC-C30）和其中乳腺癌模塊問卷（QLQ-BR23）評估患者生活質量和日常生活功能。
結果發現，患者在研究開始時的問卷完成率分別為82%和89%，在隨訪期間一直保持在80%以上。在PD-L1陽性患者中，基線HRQoL評分（67.5 vs 65.0）、生理功能（82.8 vs 79.4）和社會角色功能（73.7 vs 71.7）具有可比性，從治療開始到結束沒有發現患者的評分出現具有臨床意義的、大於10分的變化。
分析顯示，治療後患者的HRQoL在兩個治療組之間沒有顯著差異（HR 0.94, 95%CI 0.69-1.28），生理功能（HR 1.02, 95% CI 0.76-1.37）和社會角色功能（HR 1.02, 95% CI 0.76-1.37）也沒有差異。兩組患者疲勞、腹瀉、噁心/嘔吐等症狀也沒有差異。在意向性治療分析中的結果與之類似。
圖9 兩種治療患者的健康相關生活質量沒有顯著差異
圖10 治療期間生活質量評分沒有出現臨床顯著的下降
★ 小結
研究人員指出，三陰性乳腺癌患者需要更容易耐受的治療選擇，此次研究的結果有助於患者進行護理和治療的選擇。阿替利珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇的治療方案能夠在延長患者生存預後的同時，讓患者的生活質量和功能保持在治療開始時的水平。該患者報告結果讓這一治療方案在轉移性三陰性乳腺癌患者中的性價比進一步提高。
參考文獻
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[2] Tung N, Arun B, Hacker MR, et al. TBCRC 031: Randomized Phase II Study of Neoadjuvant Cisplatin Versus Doxorubicin-Cyclophosphamide in Germline BRCA Carriers With HER2-Negative Breast Cancer (the INFORM trial) [published online ahead of print, 2020 Feb 25]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903292. doi:10.1200/JCO.19.03292.
[3] Adams S, Diéras V, Barrios CH, et al. Patient-reported outcomes from the phase III IMpassion130 trial of atezolizumab plus nab-paclitaxel in metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. Published online first Feb 20 2020. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.003.
本文首發：醫學界腫瘤頻道
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