隨著大家對新冠肺炎的認識、經驗，在一線的診斷治療、研究的深入，對於各位同仁而言，都有大家特別關心的一些話題。我想作為「阻擊新冠 權威在線」第二季的開篇，我作為點題來講解這方面的內容，在未來的一些專家系列講座中，會根據具體的話題和大家進行更深入的交流。

今天主要和大家分享以下五方面內容

第一，新冠肺炎診斷標準更新要點，尤其前一階段武漢有一天突然出現1萬多病例，到底是什麼問題？後來第六版的診斷標準又進行更新，如何看待這個問題？它的核心在什麼地方？

第二，臨床宏觀到基礎微觀剖析，也就是屍體解剖和基礎病理學的研究，現在已經公諸於世的一些結果，我們再回過來看如何能與臨床診治中所觀察到的現象更好地聯繫起來，尤其是在重症和危重症患者的救治中。

第三，最近一些新的治療的嘗試，有關血漿療法的臨床研究，儘管例數不是很多，但是看到了血漿療法對重症患者或危重症患者早期所帶來的具有希望的效果。

第四，在血漿療法的基礎上，也有人提出是否可以聯合，我們叫做血漿的輸注，特別是恢復期患者的血漿用於重症患者或危重症患者早期，再加上聯合治療，如白介素6受體的單抗叫做託珠單抗。託珠單抗這樣的治療主要針對炎症細胞因子、炎症風暴這些方面。血漿療法更多的是作為中和抗體來抑制病毒的複製，所以血漿療法與託珠單抗這兩方面的聯合治療也是作為現在大家特別關注的治療方法，是否會對重症或危重症患者起到比較好的治療效果。

第五，簡單介紹我國目前新冠治療主要臨床研究的藥物。

一、《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》更新要點

1、取消湖北省內外診斷標準的「雙軌制」

這次新冠肺炎疫情的發生主要是在武漢和湖北，新發傳染病，尤其是呼吸道傳染病，從全世界的新發傳染病的規律來看，原發地常常是病例集聚多、增長速度快，其他的地方通常是輸入型病例。所以在湖北，尤其是在第五版診療方案的臨床診斷有這樣一個說法，沒有核酸檢測診斷的時候，臨床診斷符合，比如有相應的臨床症狀、影像學CT表現，尤其是多葉滲出性磨玻璃影，部分也可以有實變，再加上化驗檢查中白細胞總數正常或降低、淋巴細胞計數下降，符合病毒性肺炎特點的時候，作為臨床診斷。採用這種方法的原因是湖北以及武漢集聚了大量有待核酸檢測確診的病人，也就是疑似病人，數量相當多。按照當時湖北省的核酸檢測能力，在短時間內很難及時完成這一系列的檢查。所以從早診斷、早治療的理念出發，使得這些病人能夠得到及時治療，而不發展成為重症或危重症，從這種角度在湖北疫區採用這樣的臨床標準，也是在當下符合臨床的實際需要。同時對臨床診斷的病人也可以及時隔離，減少作為一個傳染源引起更多感染的風險。所以從這兩個角度，我認為第五版診療方案採用了「雙軌制」也是符合當時的實際情況。

現在第六版診療方案的出臺標準是基於全國，尤其是在湖北省內已經達到在短時期內快速收治疑似病例的情況下，目前湖北省內以及全國其他省市病例明顯下降，區分省內外沒有價值。在這種情形下，湖北省內外都可以使用統一的診斷標準。

更改方案統一分為「疑似病例」和「確診病例」兩類：

疑似病例：一是有流行病學史中的任何一條，且符合臨床表現中任意2條；二是無明確流行病學史的，且符合臨床表現中的3條。

臨床表現：發熱和/或呼吸道症狀；具有上述肺炎影像學特徵；發病早期白細胞總數正常或降低，淋巴細胞計數減少。

確診病例：需有病原學證據陽性結果（實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性；或病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源）。

2、胸部CT與核酸檢測的變與不變

對於一種疾病尤其是肺炎的診斷中，胸部CT診斷和核酸檢測存在變與不變。我們在臨床思辨過程中，不論是哪個醫生診斷肺炎，不論是細菌性肺炎還是病毒性肺炎，不論是新冠肺炎還是流感等，都需要鑑別診斷的過程。第五版診療方案增加影像學協助診斷很重要，結合疫情實際情況，為了達到儘早診斷、儘早治療的目的。而在第六版診療方案中，取消影像學診斷，要使用核酸檢測的金標準。但是不可否認的是核酸檢測目前存在不足。事實上，核酸檢測的敏感性和特異性的問題，從四格表統計學的角度來說，評價一種檢測方法需要有四個指標，即真陽性、假陽性、真陰性、假陰性，這樣的四格表評估後，可以計算出檢測方法的敏感性和特異性。但是大家都知道這次新冠肺炎來得非常突然，所以我們根據發現的病原微生物的基因序列，開發的RT-PCR的診斷試劑盒在比較小的樣本中進行了驗證，還沒有進行到大樣本的驗證，所以它一定是在某種程度上存在假陽性或假陰性的情況。因此，如何不斷提高核酸檢測的敏感性和特異性，還要有不斷提升改進的過程。

這次的新冠肺炎，尤其是重症和危重症，包括有些普通型肺炎也是多葉段的病變，很快進入下呼吸道。現在比較多的是使用咽拭子，可能在某種程度上影響檢測的陽性率。在第六版診療方案中，特別提到鼓勵採集痰液或者氣管插管的病人採集下呼吸道標本，像支氣管肺泡灌洗液等，在這種情況下的陽性率會得到明顯提高。核酸檢測在這次新冠肺炎中同樣也面臨一些技術層面等問題。特別是，我們還要注意標本採集後的存放、運輸、保存，因為新冠病毒是一個RNA病毒，它的核酸比較容易降解，所以如果這些技術層面沒有很好的保障的話，也會影響核酸檢測的陽性率。所以我想我們都應該關注來共同改進這些問題，使得核酸檢測的陽性率提高。

那麼，影像學為什麼不能替代核酸檢測診斷？我認為有兩點，第一，在CT、X光片中，我們看到的影像學改變，同種疾病也可以有不同的影像學改變，不同的疾病也可以有相同的影像學改變，所以從這個角度來講，我們不能把影像學作為黃金標準。影像學提供了作為「疑犯」的重要依據，也就是說影像學有這樣一系列表現，我們高度考慮或者懷疑新冠肺炎，從公安破案的角度，它只能說是一個疑犯，而不能確定。核酸檢測就相當於是確定「罪犯」的黃金標準，也就是有人證、物證等一系列非常強有力的證據下，可以判定它就是一個「罪犯」，這相當於兩者之間的區別。

CT影像與核酸的變與不變，不管是由於新冠肺炎湖北地區當時的特殊情況所採取的臨床診斷標準，還是我們在通常的肺部感染臨床診斷過程中，尤其是新發呼吸道肺部感染的情形下，它是有長期不變的客觀的邏輯思維和標準。

3、新冠與非新冠肺炎的鑑別診斷

與此同時，我們在新冠肺炎和非新冠肺炎的鑑別診斷中，還需要強調幾點。現在處於冬春季，這次發生的新冠肺炎，我們需要區分幾個基本問題。

第一，我們一般診斷肺炎一定是有影像學改變，但是這次WHO定義為「COVID-19」，它包括了一些輕型感染，就像流感一樣，它沒有形成肺炎。流感病毒和新冠病毒都是病毒，但是我們看到很多的流感患者不一定發展成為肺炎，就是一個輕型感染的上呼吸道或者全身的症狀。所以第六版診療方案中按照新型冠狀病毒感染輕症和新型冠狀病毒肺炎提出相關疾病的鑑別診斷。

第二，在輕型新冠病毒感染中，需與其它病毒引起的上呼吸道感染相鑑別。所以不是一概而論地想到新冠肺炎的輕型感染，忘記其他的病毒感染，或者只想到一般的病毒所導致的上呼吸道感染，而把新冠病毒感染輕型這類患者忽視了。

第三，一旦發展成為新冠肺炎後，我們需要同步考慮流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原體感染的鑑別。在以往沒有出現新冠病毒的情形下，每年冬春季節轉換的時候，這些病毒導致呼吸道感染肺炎是很常見的，也是導致死亡的重要原因。所以在現有的情況下，尤其是在武漢、湖北以外以病人輸入而發生新冠肺炎的地區，像流感病毒、腺病毒這樣一些病毒性肺炎與新冠病毒所導致的肺炎的鑑別顯得尤為重要。我舉一個例子，在上海作為一級響應之後，我們的發熱門急診，每天不同的醫院都可能會看診幾十例、上百例的患者。而在上海每家醫院真正篩查出來的新冠肺炎，可能也就是幾例的情況。那麼相當多的發熱病人，事實上就是一個普通的上呼吸道感染、流感或者腺病毒肺炎。在這種情況下，我們在鑑別診斷的時候不能顧此失彼。尤其是在湖北和武漢之外的地方，一定要有關注鑑別診斷的邏輯思考和思維。

第四，要特別強調的是「對疑似病例要儘可能採取包括快速抗原檢測和多重PCR核酸檢測等方法，對常見呼吸道病原體進行檢測」。在鑑別診斷的時候，不能只檢測新冠病毒。

第五，明確診斷，及時隔離病人，避免感染，避免醫療資源耗損。

二、臨床宏觀到基礎微觀剖析

臨床宏觀剖析——新冠肺炎早期臨床特點分析

這是一篇未發表的文章，來自於我和上海的同道對上海市16個地區25家發熱門急診的一項回顧性研究。紅色為新冠肺炎患者，藍色為非新冠肺炎患者，包括年齡、臨床表現、區域分佈、白細胞數量、中性粒細胞數量、淋巴細胞數量、影像學表現等。我們可以看到發熱門急診中，確診為新冠肺炎患者和非新冠肺炎患者存在臨床症狀的區別，新冠肺炎患者主要症狀為乏力、頭痛、食慾減退、肌肉痠痛，特別是外周血白細胞和淋巴細胞的降低在新冠肺炎患者中尤其突出。另外，新冠肺炎患者的胸部CT多為雙側多肺炎累及，而其他的非新冠肺炎患者就沒有那麼明顯，所以這方面也存在統計學差異。

病理剖析——新冠肺炎患者尸解病理特點

我們再來看看新冠肺炎患者的屍體解剖結果，分別為左肺、右肺、肝臟、心臟的解剖。可以看到肺臟呈現瀰漫性的肺損傷，伴有肺泡腔內細胞及纖維素滲出。肺組織內可見明顯的肺泡上皮細胞脫落、透明膜形成，符合經典的急性呼吸窘迫綜合徵的肺臟病理表現。肺間質內以淋巴細胞為主的單個核細胞浸潤，肺泡上皮細胞體積增大，細胞核大，胞漿顆粒狀雙嗜性，核仁明顯，周有空腔樣結構，似病毒感染細胞改變。

所以為什麼在臨床上很多的重症患者即使使用了有創機械通氣、ECMO，而這些危重症患者的死亡率還是相當高。現在我們看到全國統計的數字，比如湖北以外地區死亡率是百分之一點幾、百分之零點幾，在湖北地區的死亡率會高一些，但是它是全部人群、全部新冠肺炎的統計。我們回過頭來要關注的一個問題，重症患者尤其是危重症患者救治的成功率如何，換句話說就是死亡率如何。從已經發表在《柳葉刀呼吸醫學》雜誌上公佈的病理特點中，肝臟、心臟的改變也是非常明顯的，有病毒感染之後的一系列表現，細胞的腫脹，甚至有壞死。從已經發表的危重症患者的結果來看，它的死亡率高達60%以上，非常高。所以我們也和一些同道在分析研判危重症患者即使使用有創機械通氣之後，甚至用ECMO之後，死亡率仍然非常高。而在整個臨床觀察的過程中，常常會觀察到兩個現象，第一個現象是普通型新冠肺炎患者發展成為重症的時候，一般會出現非常明顯的發熱，臨床症狀加重，出現呼吸頻率的增加。而重症患者發展成為危重症的時候，也有相當多比例的病人突發高熱，呼吸困難進一步加重，出現淋巴細胞的急劇下降或者血小板的急劇下降，甚至患者氣管插管中有大量的分泌物、粘液、血性分泌物等等表現出現。

病理生理機制——細胞因子風暴（CRS）為核心

很多的專家認為上述的現象，除了病毒感染產生這樣的表現外，由病原體所激發的細胞因子風暴（CRS）是否從中起到較大的加重臨床症狀的一系列過程。在已經報道的相關研究中，特別發現新冠肺炎危重症患者中白介素6（IL-6）和GM-CSF等與細胞因子風暴密切關聯的這些因素明顯上升。同樣，大量的免疫細胞和組織液聚集在肺部，所以從某種程度上進一步佐證細胞因子風暴。在檢驗檢查中，我們看到淋巴細胞減少、肌酐和肝酶升高、凝血參數紊亂、鐵蛋白和C反應蛋白升高。我們現在正在分析研判的一組死亡患者和非死亡患者的對比中做出一個時間曲線圖，也印證了這樣一個結果，在這個時間點上，從沒有給予呼吸機支持，比如面罩吸氧，病情突發變化後，需要給予無創通氣或者是無創通氣轉換成有創機械通氣，甚至用ECMO這樣的情況下的幾個時間節點的比較，都發現了一些與炎症介質、細胞因子明顯關聯的急劇升高的現象。所以我們覺得從臨床宏觀層面、微觀層面上病理解剖結果看，觀察體內相關的檢驗檢查以及細胞因子的變化，這些方面能夠相互關聯起來，我認為這將為我們更加深入、更加全面的認識瞭解新冠肺炎，提供了更好的研究依據。

不同病毒引發的CRS涉及細胞因子不完全相同，H1N1甲型流感病毒、H5N1禽流感病毒、SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒以及這次的COVID-19新冠病毒，有些相似，但是很多是不完全一樣的，白介素6和GM-CSF在這次新冠肺炎中增高的比例更高一些。所以我認為進一步尋找新冠肺炎相關的病情變化、發展，預測從輕症變成重症、從重症變成危重症相關的一些生物標誌物，或者通過建模的方法，我們團隊已經發表了一項有關如何預測病毒性肺炎從輕症變為重症的模型的預測研究。這次我們把模型用於新冠肺炎的預測中，最近我們也做了相關的總結和分析，已經成文，希望未來能與大家分享。事實上有相當一部分臨床方面的因素，比如年齡超過60歲，有基礎疾病（糖尿病、心腦血管疾病、高血壓等），多葉段病變，白細胞下降，淋巴細胞下降，有創、無創機械通氣的使用頻度以及使用後對患者的氧合改善的效果等，這些都是我們在這次研究中發現是可以作為預測患者病情發展的重要的相關因素，但我覺得還不夠，所以還希望通過尋找新冠肺炎相關標誌物，能否作為判斷病情變化嚴重度轉換的重要因素，同時對治療和干預提供一些新的靶位，我認為這是真正能夠提高重症和危重症治療的成功率，降低病死率的有待研究的方面。

清除CRS中細胞因子可成為潛在治療靶點。這次的白介素6作為一個主要的細胞因子，在這次屍體解剖中也看到了很多的心肌損害。我們希望比如以白介素6作為干預，是否可以研發一些新型藥物來干預，或者把一些老的藥物用於針對白介素6受體的抗體，我下面會講到新型藥物的探索性研究，這方面也是現在大家所關注的對於危重症治療的很重要的一種干預和研究。

從傳染病治療的角度來說，使用康復患者恢復期血漿，經過嚴格的製備程序，使得血漿在安全的情況下，以及檢測它的中和抗體的滴度能夠符合治療效價要求的情況下，將恢復期供體中含有高滴度中和抗體的血漿輸注給患者。事實上血漿療法不是最近才開始使用的一種治療手段，從人類與傳染病作鬥爭的歷史的角度來說，血漿療法用於傳染病治療已有100多年曆史，曾用於治療SARS、禽流感等新發傳染病，還有個別的MERS等新發傳染病都曾用過恢復期血漿輸注療法證實有效果，但是研究證明用於埃博拉的恢復期血漿輸注療法沒有明顯效果。對於這次新冠肺炎來說，在特效藥未誕生前血漿治療可能是搶救重症患者的重要選擇之一。

國內有些具有資質、技術過關的製備血漿的生物醫藥企業積極參與了這項工作。這次瑞金醫院協助武漢前線進行了10例血漿治療的總結，首批10例入組的重症患者，其臨床症狀在24至48小時即獲改善，實驗室炎症指標和肺部影像學在短期內都得到了具有統計學意義的改善，特別是肺部磨玻璃影有明顯的改善。儘管例數比較少，但也是令人鼓舞的結果。特別要強調，這10例重症患者是作為一個探索性的研究，我需要強調不是所有患者都適合需要用血漿療法，一般的普通型患者不一定需要，如果症狀在好轉的重症病人也不一定需要進行血漿療法。我們認為是有進展的重症病人，尤其是沒有發展到ARDS之前，因為真正發展到ARDS時的病情已經很嚴重，可能使用具有高滴度中和抗體的恢復期患者的血漿未必有效，所以我們希望應用血漿療法的時機是重症或危重症早期，在病程進展到ARDS前應用，阻斷病情發展到危重階段。與此同時要特別強調的是，一定要嚴格製備血漿，符合我國輸血法律法規的要求，生物製藥企業必須完全符合我國血漿製備的技術標準，不是一哄而上，要確保血漿的質量、患者的安全。另外，現在我們在武漢前線進一步擴大血漿療法的入組工作，希望能夠完成一項50組與50組的對照研究，對照組是普通的血漿，不是恢復期患者的血漿，這樣可以獲得進一步證實血漿療法對新冠患者，尤其是相對早期的重症或危重症患者效果更客觀、更全面的評價。

四、新的「雞尾酒療法」——血漿療法+託珠單抗

針對細胞因子風暴，位於安徽省中國科學技術大學生命科學與醫學部聯合中科大附屬醫院的同道進行了一項臨床研究，使用白介素6受體特異性結合的單抗，特異性結合白介素6受體的藥物單抗叫託珠單抗。目前第一階段的臨床研究中14例新冠肺炎患者，11例發熱患者體溫24小時內全部降至正常；氧合指數均有不同程度的改善；4例肺部CT病灶吸收好轉，1例危重症氣管插管的患者已經成功脫機。這是他們公佈的數據，這14例患者一定在隨訪過程中，這些患者的情況變化也會隨時更新，我們期待這14例患者的療效，希望近期能夠更全面的與大家分享。從現在所看到的報告來說，我覺得這是對危重症患者治療的令人可喜的方法。

所以近期全國也有不少的專家提出了所謂的新的「雞尾酒療法」，就是含特異抗新冠病毒抗體的恢復期血漿+抑制細胞因子風暴的託珠單抗，兩者聯合起來是否會起到更好的作用。至於託珠單抗的治療，我們瑞金醫院去年發表在《美國科學院院刊》（PNAS）有關CAR-T治療復發/難治多發性骨髓瘤的探索性臨床試驗中，因為有一例患者出現非常嚴重的細胞因子炎症風暴，使用託珠單抗後，症狀得到明顯好轉。因此，在CAR-T治療等產生的細胞因子炎症風暴中也有成功的先例，總體而言是值得去嘗試的。最近在武漢前線，託珠單抗治療新冠患者已經經過倫理委員會的批准。我覺得除了託珠單抗單一治療、血漿治療單一治療這兩個方案之外，我們是否對一些危重症患者可以採用聯合治療的方法，我認為也是值得去嘗試的。

近期國家衛健委成立了以王辰院士作為組長，我也有幸參與作為專家組成員，出版了《新冠肺炎康復者恢復期血漿臨床治療方案（試行第一版）》。對於被輸注患者的選擇、提供血漿患者的選擇等都提出了明確的標準和要求，大家可以參考使用指導意見。這樣我們可以更好的把血漿療法準確應用，使患者獲益。

五、細數目前新冠肺炎治療主要研究藥物

最後我想和大家談談目前新冠肺炎治療主要研究藥物的情況。一方面是老藥新用，比如氯喹、羥氯喹、阿比多爾、克立芝這些大家比較關注的藥物；另一方面是未上市的藥物，現在在國內甚至在美國已經開始註冊臨床研究，我會給大家簡述Ⅲ期RCT研究，之後的直播中曹彬教授、陳榮昌教授等人會做更加詳細的講解。

老藥新用

氯喹、羥氯喹這兩個藥物原來主要是用於治療瘧疾。大家都知道羥氯喹與氯喹是加了一個羥基的區別，但是羥氯喹更大層面上凸顯了免疫調節作用。羥氯喹與氯喹相比，不良反應更少，所以在使用氯喹的過程中大家注意，包括廣東中山大學孫逸仙紀念醫院現在牽頭的有關氯喹的臨床研究中，他們開始的負荷劑量比較大，但是有一個逐漸減量的過程，而不是治療中一直都使用同一個劑量，在這方面要特別注意。如果不減量的話，可能不良反應的發生率會增高。廣東中山大學孫逸仙紀念醫院的江山平教授已經發表有關磷酸氯喹治療新冠肺炎的臨床研究效果，這是一項探索性研究，第一次發表的例數是幾十例，從幾十例患者的研究中看到一些效果。他們現在正在做擴大的研究，由鍾南山院士牽頭，江山平教授以及廣東的同道在進行相關的推進工作。

有關羥氯喹，上藥集團和我們瑞金醫院的寧光院長、呼吸與危重症醫學科的時國朝主任、感染科的謝青教授、呼吸與危重症醫學科的湯葳教授等同道，都在推進羥氯喹的研究工作。按照研究進度到了中期，所以下個星期初我們會對中期的研究結果進行分析，評判羥氯喹和對照組的療效、安全性評價。老藥新用的時候，我們一定要儘可能設計RCT研究，或者是對照研究，這樣能夠才能客觀的進行相關的臨床療效評估，而不是單純簡單一組觀察性研究，沒有設置對照組，這樣很難用科學、公正、客觀的方法來評價臨床效果。

阿比多爾這個藥物，在武漢的醫務人員中也使用了一些預防的治療，張勁農主任近期會發表相關的文章。我帶領我們的團隊也進行了一項阿比多爾的對照研究，全國將近有20多家單位共同參與，這項工作差不多近期到達中期的入組數量了。我們期待這些結果出來後，不論是否有效，有一個比較客觀的科學評價。

大家在前期看到了關於克力芝治療新冠肺炎的相關報道，總體上這個藥物在臨床的療效好像沒有明確的肯定，而且克力芝的不良反應比較明顯。所以，目前不推薦應用克力芝藥物。

瑞德西韋

瑞德西韋是王辰院士和曹彬教授牽頭的一項尚未上市的藥物臨床研究。我很有幸受邀擔任此次臨床研究的國際數據安全性評價委員會的主席，全球一共五位委員，所以我也是第一手拿到資料。由於按照規定我們簽有保密協議，儘管我們已經開過好幾次的專家組會議，但是從目前可以公開的數字，我可以跟大家透露一下具體入組情況。

瑞德西韋是核苷類似物，屬於RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑。RNA聚合酶催化RNA的合成，該藥物可通過抑制病毒核酸的合成，所以從這個角度推測瑞德西韋對新冠肺炎可能有效。

設計了兩項有關瑞德西韋的臨床研究，這兩部分研究是入組患者的嚴重程度不同。第一項研究是對於輕中度患者，也是Ⅲ期RCT研究，是一個隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究；第二項研究是對於住院的重症患者的療效和安全性的Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，所以這兩項研究從設計的等級角度來講，應該是目前最高等級的。我們非常高興看到重症患者現在已經入組了229例，需要完成的總樣本量為453，已經到達中期，完成了50%。在第一項研究中輕症患者似乎入組較慢，入組了57例，總樣本量為308例，可能與武漢前線包括全國各地新發病例數減少有關。所以我們也在呼籲輕中度患者能夠參與到這項研究中來，醫療機構能夠更積極地參加這項研究，那麼就能更好地完成這兩項我國牽頭的臨床研究。

這是一個具體的研究流程圖，首劑用200mg（50ml）靜脈點滴，qd×1天；後續100mg（50ml）靜脈點滴×9天，總療程10天。初期進行篩查，1:1隨機入組，分別為標準治療+安慰劑和標準治療+瑞德西韋，觀察時間點有10天、14天、21天和28天這樣地療效和安全性。從目前來講，這項實驗還正在進行，我們也期待完成之後能夠將結果儘快面世。

我想今天重點就從這五方面分享目前大家關注新冠肺炎疫情的一些熱點話題，尤其是在臨床診斷和治療方面。我所闡述的內容不可能把大家關注的熱點完全覆蓋，所以也有一些大家很關心的話題，但是我沒有講到的，接下來我們在互動當中也可以進行交流，謝謝大家。

答疑與討論

王一民：我歸納了幾個大家比較關心的問題。第一，對於肺部感染而言，病原學診斷一直是一個非常大的問題，它不僅是因為這次新冠肺炎才凸顯出來，我能從很多基層醫生的提問中感受到，他們甚至可能第一次才瞭解到核酸檢測方法對於呼吸道感染的診斷價值，如何看待核酸檢測的陰性、陽性。您覺得對於基層未來對於病原學診斷的思考，核酸檢測診斷是否應該多開展一些？對於病原學診斷的方法，我們多嘗試更多的方法應用到基層，這會是我們未來的趨勢嗎？

瞿介明：

第二，對於肺部感染而言，我們需要大力發展病原微生物檢測，尤其是不明原因肺炎。重症且患有基礎疾病的人群感染後病情發展迅速，這個情況下我們需要更快明確是什麼病原體，這樣進行針對性治療的效果才會更好，提高治療的成功率。

第三，特別強調，不是所有的醫療機構都具備開展病原微生物的檢測資質合能級，尤其是核酸檢測。在病原微生物檢測中，一定要符合國家對病原微生物檢測的實驗室標準。如果採用PCR方法檢測病毒，尤其是呼吸道病毒的話，除了PCR實驗室檢測的標準以外，還需要生物安全兩級和對呼吸道病毒檢測實驗室的通風設備等要求，這樣確保實驗室的安全，是整個檢測的前提。如果在實驗室檢測不安全的情況下，會造成實驗室人員感染，造成實驗室作為一個傳播源的重要發源地。最近我們國家也在進行在未來實驗室檢測的能級提升和標準化建設的相關的頂層設計方案研究，我想這也很重要。所以大家應該能夠理解到病原學診斷對於呼吸道感染重要性，我們要堅持這一點。

王一民：從您剛才介紹的我們對於疾病的認識來說，我想提兩個小問題。第一個問題是關於細胞因子風暴的概念，曾經有學者探討過，說想把這次新冠肺炎簡單化理解，第一種觀點是他發現新冠肺炎更像是病毒引起的膿毒症（sepsis），一般來說可能是膿毒症細菌引起膿毒症較多或者關注的較多，他的證據是他發現SOFA評分是一個評價新冠肺炎預後特別好的標誌，另外他發現新冠肺炎的膿毒症證據是也存在很多類似於器官功能衰竭的早期風險的評估，包括很多炎症因子暴露的情況，所以他不想提出炎症因子的概念，他覺得用膿毒症就能解釋這個問題。第二種觀點，更像是呼吸醫生的觀點，我們發現新冠肺炎就是引起ARDS的一種肺炎，用嚴重的缺氧是否就能解釋病人的全貌以及器官衰竭。您如何看待這兩種觀點？

瞿介明：目前這兩種學術觀點可能不能確切的說哪方一定對或錯，他可能是從不同病人的人群中分析，即普通型、重症和危重症。如果他更多的是從危重症的角度分析，病人多功能衰退，用SOFA評分都能夠比較好的判斷預後等，所以從這個角度來講，更多的是適合危重症病人。但是我們不要忘了，這次的新冠病毒感染有相當多的病人發生了肺炎，普通型可能具有自限性，部分是重症，重症裡面也相當多的比例好轉，但是有一部分重症病人發展成為了危重症。我們現在還沒有非常權威的數據，但是從目前的數據來看，只是說普通型病人有10%左右的病人發展成為重症，重症裡面有一定的比例發展成為危重症，是這樣一個概念。所以從疾病的發生過程來看，我們覺得開始肯定是病毒首先侵犯了呼吸道，從上呼吸道到下呼吸道，當然現在有些研究表面腸道里面也有作用的靶位，消化道也可以同時感染，但事實上主要還是在呼吸道，儘管呼吸道和消化道在胎兒形成過程中都屬於中胚層發育得來，有可能裡面有很多同源的，所以比如病毒性感染的普通感冒會存在胃腸性感冒，可能存在這個關係，但總體上我們看到的絕大部分還是上呼吸道感染後發展成為肺炎，之後一部分發展成為重症，一部分成為危重症，還有相當多的病人好轉。因此，還是要從肺炎普通型到重症到危重症這樣的過程來看待這個問題。

如果從這個問題來看，我想我們應該兩部分兼顧，不是單純的呼吸醫生認為這就是一個肺炎，肺炎以後變成ARDS，然後我們針對肺這一方面局部，但是到了危重症或者重症向危重症發展，可能相當多的病人的比例是病毒血症，不但在肺，同樣到了血液、肝臟、腎臟、骨髓或者其他的組織中，現在還沒有看到腦部相關的報告。病毒到一個地方複製，病毒沒有清除，同樣會由它所觸發的細胞因子炎症風暴影響相關臟器，所以會出現多功能臟器衰竭等。這種情況下如果只從肺的局部的ARDS的角度進行治療，顯然不夠。而對於相當多的病人是普通型或者一般的重症病人，可能就是通常意義上的肺炎。對於流感而言，大部分病人沒有發展成為肺炎，但是發展成為肺炎以後引起的問題，特別是有基礎疾病的病人也有很多發展成為重症、出現病毒血症，有很多的研究都證實。所以我個人認為應該把這兩方面在臨床診斷治療中，特別是在治療的綜合考慮中，兩部分兼顧才比較完整。

王一民：是的，就像瞿院長最後說的，這可能會決定於我們未來的治療策略有所不同。認為是病毒血症或者膿毒症，我們會非常關心抗病毒藥物的使用，如果我們關注ARDS等器官衰竭，可能會在器官支持方面考慮很多辦法，所以這兩者結合一定是對重症或危重症病人很重要。還有一個小問題，您剛才也介紹了王福生院士發表在《柳葉刀》雜誌的文章，這篇病理解剖似乎告訴我們這例死亡病人幾乎類似於瀰漫性肺跑損傷（DAD）的情況，而我們現在看到劉良教授發佈的病理屍檢的結果，包括之前鍾南山院士提前透露給我們的信息，都告訴我們病理中在肺臟看到很多大量的黏液形成。從這種病理上的認識會影響到未來第七版甚至第八版治療方案中的一些治療策略的變化嗎？

瞿介明：屍體解剖、病理研究非常重要，對於我們認識疾病中作為極其關鍵的一方面，所以在西方國家對於一些不明原因的死亡，法律規定要進行屍體解剖。我國在這次新冠肺炎中已經開始做這方面的工作了，我想對於我們認識新冠肺炎肯定有很大的幫助。不同屍體解剖的結果，有共性的地方，也可能有不完全一樣的地方。因為每個病人疾病的發生發展過程、治療情況、病情演變的過程可能不盡相同，但是我們現在做的都是屍體解剖，就是同一個終點，死亡後的病理學的改變，所以我們可能在中間要觀察兩方面。第一，不管哪個研究報告，要找到病理解剖中的共性。現在叫做病因探查團隊，我對他們特別尊重，這些病理科的專家、病理解剖的專家非常投入，而且很不容易，很辛苦。病理解剖結果給我們認識新冠肺炎可以提供更加系統全面的從疾病的發生、發展、病因這樣本質的角度更深瞭解，尤其我覺得病理解剖中更多尋找共性的這些改變和特徵很重要。但是我們不要忘記，因為這些尸解都是終點的，所以會有個性的不同。我認為由於個性不同，應該要分類研判，這很重要，共性的特點可能未來對我們研究疾病、完善方案、提高危重症病人的救治成功率等方面會帶來很大幫助。

第二，對於不同的個性的情況，我們要慎重對待。剛才提到肺臟的病理中發現有大量的黏液分泌，那麼我們要尋找黏液分泌是導致肺泡填塞、氣道阻塞，甚至形成氣道黏液栓，使得機械通氣不能發揮作用，我們要想辦法阻斷黏液栓的形成，這樣會大大的改善通氣效率，為這些病人的救治成功提供一個新思路。因此，我認為我們要共同尋找共性的地方，而非共性的發現我們要慎重。

王一民：有關血漿療法，在給病人輸注恢復期血漿的時候，會給這樣的血漿進行哪些檢測？包括新冠抗體的檢測，我想一定會有。您剛才也提到，如果有高滴度的帶有新冠病毒抗體的免疫球蛋白，也許是更好的一個方案。對於恢復期血漿，大家現在非常關心是否進行了抗體的檢測，抗體檢測的水平大概是什麼情況？有什麼差異？

瞿介明：首先，恢復期病人的血漿，對於供漿者而言，有相應的一系列的條件，與平時供漿的條件基本相似，沒有什麼特別的地方。這些供漿者都要檢測相關的病毒，包括乙肝病毒等一系列傳染病病毒。輸注的病人也要檢測血液中是否有新冠病毒，如果他的血液裡面有，再輸注進去也是不安全的。所以通過生物技術把血液中可能存在的有害成分滅活，甚至把它濾掉，這也是屬於採集血漿的時候要做到的事情。如果血漿未能達標，不能使用。我認為總體原則必須按照上述標準進行，有這樣一個前提後，要判斷採集的恢復期血漿對病人是否有效，要測定中和抗體的滴度，理論上來講，目前至少要有滴度的增高，進行倍比稀釋，例如1：160、1：320、1：640，如果滴度越高，可能治療效果越好。但是至少要設定一個最基本的基線，一般設置1：160以上滴度的情況下，可能對病人有效。所以要有一個基本的要求，而不是採集血漿後不測定滴度就給病人使用，如果這是一個新冠肺炎恢復期的患者，但是他所獻血漿滴度沒有達到滴度水平，事實上不能作為候選血漿，不能給病人進行血漿治療，所以這兩方面都要兼顧。

王一民：好的，謝謝您。下面還是關於血漿的一個問題，在設定其他的臨床研究時，比如對於藥物來說，設定好對照組，但是如果是恢復期血漿的研究對照，也是設定其他的血漿嗎？如何對這樣的研究去設定對照組，如何關注在臨床實驗中可能產生的不良事件？

瞿介明：到目前為止，包括我剛才提到的H1N1、SARS、MERS這些研究的時候，都有文章報道恢復期血漿治療，但是設置對照研究的文章比較少，或者是沒有，因為確實非常困難。但是我們認為，如果不是做完全的對照研究，不一定做非常嚴格的RCT研究，因為血漿到底是恢復期血漿還是一般的血漿，很難做到真正的雙盲RCT研究。如果有一個對照研究，是否能更好的評估血漿治療效果合安全性，所以我們希望有這樣一個研究，研究方案我們在完善推進中。現在因為進行恢復期血漿治療的研究，有10例已經看到成功的苗頭，所以在擴大血漿療法沒什麼問題。我們是這樣考慮的，基礎治療不變，兩組都有抗病毒治療和其他治療，就像瑞德西韋一樣。剛才我講到了瑞德西韋是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，事實上我們也不清楚病人是否使用的是瑞德西韋，因為安慰劑製作成與瑞德西韋藥物完全一樣，只有統計或者揭盲以後才知道病人用的是哪種藥物。但是我們要知道，兩組的基礎治療一樣，包括病人需要的一系列的相關的支持治療、抗病毒治療等，這種情況下對於倫理而言是可行的。因此，我們要非常嚴格的執行，但做不到雙盲，但是基礎治療這兩組是匹配的，也就是說這個病人我不用給他恢復期血漿輸注，另外一個病人用普通的血漿，兩組的其他治療是一樣的，這樣病人的安全是有保障的，這個實驗就能夠比較好地完成。

王一民：好，謝謝瞿院長。還有一個關於治療的問題，您提到了託珠單抗，託珠單抗主要針對白介素6，您列舉了這次新冠肺炎的炎症因子的監測，其實有很多的炎症因子都會發生變化。目前除了已經在研究的針對白介素6受體的單抗，還有其他正在設計或者期待的其他類型的針對炎症因子的藥物嗎？比如哪怕就是激素廣譜的針對炎症因子這樣的藥物，您怎麼看？

瞿介明：從目前來看，首先，前期我個人覺得大家的精力都是較多的放在救治病人上面，這是非常必要的。但同時對於新冠肺炎，尤其是新發的呼吸道重大傳染病，我們還是因為從知甚少，逐漸對它有所瞭解，然後比較全面的瞭解，有這樣一個過程。那麼研究也是一樣，前段時間很多人反對研究，說你們都去做研究、發論文，會不會影響救治病人，我認為兩者應該統籌兼顧好，救治病人是最重要的。不管是臨床研究，還是對新冠肺炎本質的研究，比如對病毒的研究、認識，對發病的病理生理的過程的研究，還是其他研究，包括細胞因子炎症風暴研究，本質上都是為了我們能夠更好地提供給病人新的救治方法，提高救治成功率服務的。所以但凡是為了病人診治的科學問題出發、提高救治成功率出發的臨床研究或者相關研究，我們還是應該積極鼓勵，否則永遠對這個疾病沒有認識，無法真正能夠達到改善提高這些病人的治療成功率。這是我的個人觀點。

第二，我覺得這幾年我們呼吸與危重症醫學科在鍾南山院士、王辰院士以及全國同道的共同努力下，我們學科的建設，從整體規劃建設、標準化的建設、人才梯隊的建設，包括診治能力的提升、對重症病人救治能力的提升、整個隊伍的建設、PCCM專科醫生的培訓等這一系列系統的設計，很好的為我們作為呼吸與危重症醫學科專家、同仁在這次抗擊疫情中發揮重要的主力軍的作用，所以我們要充分看到了這樣的效果。與此同時，呼吸與危重症醫學科的同仁們要在積極救治病人的同時，就科學問題、疾病的本源、發生發展的過程進行相關的探究。唯有這樣，才能夠真正提升我們未來的學科發展核心競爭力。

第三，回到大家特別關心的問題上，我們看到的這些本質的問題很多是到了重症或者重症發展成危重症過程中的現象。我覺得這個現象對我們瞭解如何轉變為重症、如何從重症發展成危重症很有幫助。所以對於炎症細胞因子風暴的探究，不能只侷限於現在這一個層面的瞭解，我覺得還要做更深入的瞭解。因為就像您提到的，有些藥物單抗可能只針對一個靶位，比如白介素6受體只作用於這一個部位，但是如果我們使用了託珠單抗非常好，那它可能作為一個主要的藥物單抗，現在由於研究的量還比較小，只是十幾例病人，如果擴大研究後能回答這個問題，說明這個藥物可能解決了相當多的問題了。如果在擴大的研究中發現並沒有我們想象的那麼好，一定除了白介素6以外，還有其他因素存在，所以我認為我們不能就滿足於目前看到了白介素6這個現象後，就覺得已經完成任務了，事實上還有很長的路要等著我們進一步研究。至於激素方面，從現在已經發表的文章，包括現在武漢、上海等同道正在總結的數據來看，激素作為一個廣譜的藥物來說，從目前有限的樣本量，我們大概在五六百例病人中沒有發現激素對重症或危重症病人病情的演變發展、預後等有明顯改善的效果，當然樣本量增加以後的結果如何目前還不知道。所以在另一方面就回答了您剛才提到的問題，從廣譜的角度來說，未必是能夠真正撒一個網捕所有的魚，其實不一定是這樣的診治思路，也不等於對所有的病毒性肺炎都有效。2003年SARS的時候，使用激素在某種程度上有不少的病人得益，研究結果也顯示如此。但是我們看到這次新冠肺炎的結果，從現在發表的文章中沒有肯定激素的使用會使病人得益，所以還有很多未知值得我們去研究。

王一民：謝謝瞿院長。正如瞿院長所說，我聽到了呼吸與危重症醫學人在這次戰役中的三個擔當，我們是臨床救治的一線擔當；我們是開展甚至是這次救治團隊中能夠起到領軍人和主力軍的擔當；還有我們在未來和現在的臨床研究中的擔當。所以我們相信呼吸與危重症醫學科的同道們一定能在未來作出更多的貢獻。最後能否麻煩您鼓勵一下大家，再總結一下今天的內容，謝謝。

瞿介明：好的，謝謝。我今天特別高興和王一民醫生一起在呼吸界平臺與大家進行互動交流，尤其是把最近大家比較關心的熱點問題，從我個人的角度同大家分享。我特別希望未來像這樣在平臺上交流的機會越來越多，包括有專業的直播、科普的直播等方面與大家共享知識。我想很重要的一點就是我們要帶著從一線的情況、一線的科學問題、一線的臨床救治的實際問題、一線的需求出發，這樣會讓呼吸與危重症醫學科的同仁們能夠更好地把握對新冠肺炎疫情的大方向，同樣也能把握我們學科未來發展的大方向。

總而言之，希望呼吸與危重症醫學科的同仁們，把我們未來的建設能夠在呼吸疾病的診治能力方面得到極大提升，尤其是危害人民群眾嚴重的呼吸疾病的診治水平以及對危重症救治能力的提升，我們回答臨床關鍵問題、科學問題、需求問題和臨床基礎研究的能力都能不斷提升，成為我們國內醫學界的中流砥柱的一個強學科。所以我們也希望大家共同努力，從這次抗擊新冠肺炎疫情中，從我們自身做起，從現在做起，在原有的基礎上，我們能夠發展得更好，取得更大的成績，能夠站上更高的臺階。

最後，從這次疫情出現以後，不管是在武漢一線還是在各個省市一線參與疾病的發現、診治，還是到定點醫院、到武漢、到湖北等地馳援的所有呼吸與危重症醫學科的同仁們，以及所有的醫生、護士、參與科學研究的所有研究人員，我想借此機會對你們表示衷心的感謝和崇高的敬意，感謝你們的付出，同時我們有信心打贏這場防疫戰，也期待我們勝利的日子的重逢！謝謝！

專家介紹

瞿介明

教授，主任醫師，博士生導師，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院黨委書記，中華醫學會呼吸病學分會主任委員，中國醫師協會呼吸醫師分會副會長及上海醫師協會呼吸分會會長，上海市醫學會呼吸分會前主任委員，上海市醫學會副會長。

感謝江西青峰藥業對本季直播的大力支持！

感謝賽諾菲巴斯德對本次直播的大力支持！

本文完

本文由《呼吸界》編輯 大奔 整理、今日頭條排版，感謝瞿介明教授的審閱修改！

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關鍵字: 臨床 流行性感冒 診斷