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在新輔助化療中加入帕博利珠單抗可顯著提高早期三陰性乳腺癌患者的pCR。
KEYNOTE-522（NCT03036488）是一項加入安慰劑進行對照，評價帕博利珠單抗聯合化療序貫帕博利珠單抗輔助治療方案對早期三陰性乳腺癌（TNBC）的治療療效的Ⅲ期臨床研究。今年的ESMO大會上公佈了該研究的結果。
研究背景
▍帕博利珠單抗+化療療效肯定
既往研究顯示，免疫治療製劑帕博利珠單抗治療晚期TNBC尤其是一線治療具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。
化療作為一種重要的癌症治療方法，被認為是PD-1療法的理想搭檔，它具有能夠破壞腫瘤結構、潛在克服腫瘤免疫排斥、誘導腫瘤抗原脫落、促進疾病快速控制等優點。
帕博利珠單抗+化療的新輔助治療方案在早期TNBC中療效肯定、安全性可控，基於KEYNOTE-173 5 和1-SPY26研究結果，帕博利珠單抗聯合化療已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准作為高風險早期TNBC的新輔助治療方案。
▍病理學完全緩解（pCR）與TNBC新輔助治療結局相關
在新輔助治療後，達到pCR的TNBC患者臨床獲益明顯。
以紫杉醇和蒽環類為基礎的新輔助治療方案的pCR率為40%，添加鉑類藥物可使pCR率提高到50%-55%。
個體患者數據的薈萃分析顯示，新輔助化療後的pCR與長期無事件生存（EFS）(HR 0.24)和總生存（OS）(HR 0.16)的獲益增加有關。
基於長期EFS獲益的肯定結果，美國FDA及歐洲藥品管理局(EMA)推薦將pCR作為加速批准TNBC早期新輔助治療方案的結局指標。
研究方法
納入對象：入組前未經治療、無轉移，確診為TNBC的患者(AJCC指南分期：T1c N1-2或T2-4 N0-2) ，按2:1比例進行隨機分組。
試驗組：
新輔助治療：帕博利珠單抗（200mg/Q3W）+紫杉醇+卡鉑（4療程）+阿黴素或表阿黴素+環磷酰胺
手術
輔助治療：帕博利珠單抗9個療程直到復發或出現不可耐受毒性。
對照組：
新輔助治療：安慰劑+紫杉醇+卡鉑（4療程）+阿黴素或表阿黴素+環磷酰胺。
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手術
安慰劑9個療程直到復發或出現不可耐受毒性
統計分層：入組患者按根據淋巴結狀態（+ vs -）、腫瘤大小（T1/T2 vs T3/T4）和卡鉑方案（Q3W vs QW）進行分層。
研究方案
研究結局指標：
主要結局指標：
意向治療人群的pCR(ypT0/Tis ypN0)和EFS
次要結局指標：
pCR(ypT0 ypN0或ypT0/Tis)、OS
PD-L1+人群的pCR、EFS和OS
關鍵探索性結局指標：
殘餘腫瘤符合(RCB)
EFS與pCR的關係
pCR和EFS與腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的關係
研究結果
研究納入樣本量：研究共納入1174例患者，其中試驗組患者人數為784人，對照組為390人。中位隨訪事件為15.5個月(2.7-25.0個月）。
研究分組方案
pCR獲益：對比化療+安慰劑組，帕博利珠單抗+化療組顯現出了顯著的pCR(ypT0/Tis ypN0)獲益，兩組對比為
64.8%(95% CI 59.9-69.5) vs 51.2% (95% CI 44.1-58.3)，P=0.00055；該結果與次要結局指標中pCR一致，在次要結局指標中兩組病理完全緩解率結果為：ypT0 ypN0 (59.9% vs 45.3%)和ypT0/Tis (68.6% vs 53.7%)。
pCR獲益對比
帕博利珠單抗對比安慰劑組，在PD-L1+人群中，pCR (ypT0/Tis ypN0) 為68.9% vs 54.9%，而在PD-L1- 人群中pCR (ypT0/Tis ypN0) 為45.3%vs 30.3%。
不同PD-L1亞組pCR獲益
EFS獲益：帕博利珠單抗聯合化療序貫帕博利珠單抗在EFS方面呈現除了良好的趨勢(HR0.63，95% CI 0.43-0.93)。
EFS獲益對比
不良反應發生率：帕博利珠單抗+化療組≥3級不良反應發生率為78%（死亡事件發生率：0.4%），而安慰劑+化療組為73%（死亡事件發生率：0.3%）。主要不良反應包括：貧血、中性粒細胞減少、肝酶升高、疲乏等，各不良反應與藥品說明書闡述內容基本一致。
研究結論
在新輔助化療中加入帕博利珠單抗可顯著提高早期三陰性乳腺癌患者的pCR。
帕博利珠單抗聯合化療序貫帕博利珠單抗的治療方案在EFS方面顯示出良好的趨勢。不良反應的發生與每個藥的不良反應一致。
小結
KEYNOTE-522是第一個探究帕博利珠單抗作為新輔助/輔助治療藥物治療早期TNBC療效的含安慰劑的前瞻性3期臨床隨機對照試驗。
帕博利珠單抗聯合含鉑類的新輔助化療方案在早期TNBC中的應用，可使pCR(ypT0/Tis ypN0)增加13.6%(P=0.00055)，該結果具有統計學意義及臨床意義，與pCR(ypT0 ypN0和ypT0/Tis)獲益一致。同時帕博利單抗使用獲益與PD-L1狀態無關。
從本研究目前公佈的結果來看，帕博利珠組顯現出的良好的EFS趨勢獲益（HR 0.63）。
研究中出現的不良反應與使用藥物的說明一致，長期的藥物使用安全性隨訪仍在進行中。
現場專家點評
既往觀點認為乳腺癌並不具備良好的“免疫原性”，這可能影響其免疫治療的開展。但近年來，相關研究的增多表明，乳腺癌也並非是免疫治療療法的“法外之地”，例如2019年3月份美國FDA基於阿替利珠單抗單抗帶來的OS獲益，批准將其應用於乳腺癌PD-L1+患者的治療。
就本研究而言，研究結果表明帕博利珠單抗的加入給試驗組患者帶來了顯著的pCR獲益。目前研究的EFS獲益值得肯定，但目前仍不清楚使用免疫治療製劑後pCR的改善對EFS改善的影響，兩者關係仍需要進一步觀察研究。
此外入組的PD-L1+患者在各組佔比較高，試驗組為656例（佔83.7%），對照組為317例（佔81.7%），PD-L1陽性率為三陰性乳腺癌患者中出現比例較大值得注意。此外，本研究的遠期EFS及不良事件發生率值得在未來進一步關注 。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：醫學界ESMO報道組（Cloudy）
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