隨著癌症治療模式的改變，免疫療法已成為癌症患者的重要治療方式。其中，免疫檢查點抑制劑是一種重要免疫治療方法，已經有多種藥物問世，如常見的PD-1抑制劑納武單抗、派姆單抗；PD-L1抑制劑阿特珠單抗、德魯單抗；CTLA-4抑制劑伊匹單抗。

過去，免疫檢查點抑制劑主要針對T細胞而發揮作用，但NK細胞是一個新興的作用靶標廣受關注。同時，檢查點種類也有所很多。除了經典的NK細胞受體KIR、LIR和NKG2A外，其他幾種免疫檢查點在各種癌症和慢性感染中引起NK細胞功能異常，包括革命性的CTLA-4、PD-1和最近發現的B7-H3、LAG-3、TIGIT、CD96、TIM-3以及最近認可的檢查點成員Siglecs系列（Siglec-7/9），CD200和CD47。

免疫檢查點抑制是解除腫瘤細胞免疫逃逸的源頭開關。免疫檢查點抑制與其他NK細胞的細胞毒性作用相結合也可以增強其作為抗腫瘤療法的功效。

免疫檢查點抑制激活NK細胞活性

多種癌症的發展與NK細胞功能異常有關。因此，此類NK細胞的恢復可能是抗腫瘤免疫治療的潛在選擇。在T細胞參與的抗腫瘤過程中，免疫檢查點抑制已研究成功。NK細胞同樣也有相同的抗腫瘤機制，因此，也可以在NK細胞背景下，嘗試基於T細胞的免疫檢查點抑制劑（例如CTLA-4和PD-1抑制劑）的組合，如抗PD-1和抗PD-L1抑制劑也已顯示增強NK細胞介導的細胞毒性。通過研發更新的檢查點（例如B7-H3，CD200R，CD47和Siglecs 7/9），將這些檢查點組合以產生協同的抗腫瘤反應似乎更加合乎邏輯。

如上圖所示，我們瞭解在自然殺傷細胞（NK）中觀察到免疫檢查點抑制作用。（A）導致癌細胞免疫逃逸的抑制性受體-配體相互作用被稱為免疫檢查點抑制。NK細胞表面表達的抑制性受體以藍色棒表示，腫瘤細胞表達這些受體的配體以橙色棒表示。（B）矩形框代表通過其進行抑制的受體的細胞內結構域。這些受體中（KIR，ILT2，NKG2A和CD94，TIGIT和CD96，Siglec-7/9，PD-1和SIRPα）在其細胞質尾巴中帶有1-3個ITIM，並觀察到基於ITIM的抑制作用，這些受體的抗體顯示在紅色方框內。（C） 此外，其他幾個免疫細胞，包括T細胞，B細胞和髓樣細胞在其表面也表達這些受體，如圖最左側所示，對應每個免疫檢查點受體的表達細胞。

NK細胞是一種獨特的抗腫瘤免疫細胞，其殺瘤過程基於MHC不受限制的細胞毒性，細胞因子產生和免疫記憶，使其成為先天和適應性免疫反應系統的關鍵參與者。

人類自然殺傷細胞（NK細胞）佔所有循環淋巴細胞的15％。在20世紀70年代發現的，NK細胞主要清除細菌病毒感染細胞、癌變或變異的自體細胞。NK細胞顯示出抗腫瘤細胞的細胞毒性，並不需要提前致敏和細胞因子和調節各種免疫反應的趨化因子的產生。

最近的研究表明，天然殺傷細胞的實際作用不僅限於殺死惡性癌變和病毒感染的細胞，而且在直接或間接地影響了免疫系統參與者（例如DC和T細胞）的功能，擴展了其抗腫瘤的功能範圍。

NK細胞是人體的第一道免疫防線！

NK細胞又稱自然殺傷細胞，是人體第三類淋巴細胞，其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標誌如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。在人外周血中佔淋巴細胞的5%-10%，作為免疫系統的核心部分，是人體內最有價值的先天性免疫細胞。

在面對癌細胞時，NK細胞不需要其他細胞的激活與刺激，便能直接識別並殺死癌細胞，因此，也被稱為人體抗癌第一道防線

NK細胞經典的殺瘤途徑

NK細胞殺傷腫瘤細胞主要通過以下4個途徑完成，分別是：

1.直接殺傷

NK細胞直接通過胞吐作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性顆粒，穿孔素在靶細胞表面穿孔，使顆粒酶b進入靶細胞誘導靶細胞凋亡。

2.誘導細胞凋亡

活化NK細胞表達Fas（CD95）配體和TRAIL（TNF related apoptosis inducing ligand，腫瘤壞死因子相關誘導凋亡配體）分子，誘導CD95+靶細胞和TRAIL受體陽性的靶細胞通過內源酶的級聯反應發生凋亡，使靶細胞進入程序性凋亡狀態。

3.細胞因子介導殺傷

NK細胞能合成和分泌多種細胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL1、IL5、IL8、IL10和G-CSF等，直接作用於靶細胞，或通過進一步激活其他種類免疫細胞攻擊靶細胞。

4. 抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）

NK 細胞低親和力的 CD16 分子與靶細胞 IgG 抗體複合物結合後，活化蛋白酪氨酸激酶（PTK），使 PLC γ 的酪氨酸磷酸化，裂解膜磷酯酰肌醇為三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油，IP3增加細胞內遊離鈣濃度，進而釋放細胞毒性物質（如穿孔素和顆粒酶）。

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.00167/full

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