新型冠狀病毒（COVID-19）肺炎疫情爆發以來，確診人數已超七萬，而治療新型冠狀病毒肺炎的特效藥目前空白，因此，研製適用新型冠狀病毒肺炎的藥物成為重要攻關方向。
為此，中科院文獻情報中心啟動了新型冠狀病毒臨床試驗涉及的化學藥物的情報研究工作，梳理分析了目前臨床試驗中涉及的藥物，分析了其中八種化學藥物相關的國內外專利佈局情況和麵臨的專利壁壘，並就我國抗新型冠狀病毒化學藥物的專利佈局和研發工作提出建議，以期為我國藥物研發攻關提供支撐和啟發。
本次針對八種化學藥物：氯喹、蘆可替尼、達蘆那韋、克力芝、阿比多爾、法匹拉韋、羥氯喹、瑞德西韋開展分析。
本文是系列報告的第七篇——羥氯喹：新型冠狀病毒肺炎臨床試驗藥物相關專利分析。檢索日期截止到2020年2月6日，採用Cortellis數據庫和Incopat數據庫。
羥氯喹
羥氯喹（又名羥基氯喹，硫酸羥氯喹，英文名Hydroxychloroquine）為具有免疫抑制、抗炎、抗自噬和抗瘧疾活性的4-氨基喹啉，為氯喹的衍生物。由於氯喹副作用較大，科學家於1944年在氯喹的基礎上研究出羥氯喹，它跟氯喹的區別在於用羥乙基替代了氯喹中的一個乙基，羥氯喹作用和機制與氯喹類似，但毒性僅為氯喹的一半。
目前，羥氯喹主要在瘧疾、類風溼性關節炎、痛風、抗炎類、抗病毒類、提高免疫類的疾病中應用。由於鹼性的溶酶體可殺死胞內的細菌及真菌，干擾病毒入侵，糖基化蛋白阻斷病毒擴散，因此羥氯喹可以抑制埃希菌、金黃色葡萄球菌、分枝桿菌、傷寒沙門菌、包柔螺旋體、真菌，還可以抵抗HIV、SARS冠狀病毒等。
2月15日，上海市政府舉行疫情防控新聞發佈會公佈上海醫藥正配合科研機構和臨床專家發起硫酸羥氯喹片抗新冠病毒的全國多中心臨床研究，目前已有9家醫療機構參與臨床試驗。
羥氯喹的藥用機理
羥氯喹治療新型冠狀病毒的藥用機理比較複雜，尚在探索的主要包括三個：
（1）抗炎作用 羥氯喹具備抑制酶和改變溶酶體的功能，羥氯喹可濃集在溶酶體中，使溶酶體內pH值升高，進而抑制溶酶體的活性，穩定溶酶體和其他細胞膜，抑制淋巴細胞的轉移[1]，繼而抑制由此引起的炎症介質的激活，同時抑制肥大細胞釋放組胺，減少白細胞的趨化性，從而減少其激活及中性粒細胞的吞噬作用[2]。羥氯喹改變細胞膜表面的pH值而抑制病毒和細胞膜發生融合，抑制細胞的胞吞作用形成內吞體，抑制細胞內的一系列膜融合過程來抑制病毒在細胞內的成熟過程，釋放病毒[3]。
（2）免疫調節功能 羥氯喹進入酸性細胞的細胞質干擾細胞的各種生理功能，同時影響自身抗原與Ⅱ 類組織相容性複合物的結合和加工，減少細胞因子IL-22等的釋放，從而抑制T淋巴細胞的活性，通過抑制免疫反應的各個途徑發揮免疫抑制作用。在抑制自身免疫反應的同時，並不危害機體對外來細菌或病毒抗原的免疫反應[2]，有利於緩解新冠病毒病人體內的自身過度免疫反應[3]。
（3）抗增生作用 羥氯喹干擾蛋白質的合成，在敏感的細胞中抑制DNA的複製及RNA的轉錄，具有抗癌和抗誘變性[2]。通過改變ACE2受體的糖基化修飾而減低ACE2受體與新冠病毒Spike蛋白的結合力[3]。
羥氯喹的專利申請趨勢
羥氯喹的相關專利申請始於1958年，如圖1所示，主要分三個階段，第一個階段為1970年之前，主要集中於化合物製備、藥物劑型研究、藥物製備；第二個階段為1970-1990年，主要集中於瘧疾、紅斑狼瘡症、風溼關節炎、銀屑病等疾病治療探索和組合藥物研發。第三階段為2000年至今，集中於新用途探索（比如抗病毒/癌症治療），羥氯喹的研製及其衍生物的開發一直是專利申請熱點，而且近些年，羥氯喹在疾病上的應用評測方法也開始獲取專利保護。
圖1 羥氯喹專利申請用途分佈
羥氯喹的用途專利
羥氯喹治療的疾病主要包括：瘧疾、關節炎（類風溼性關節炎/骨關節炎）、皮膚病（紅斑狼瘡/銀屑病/皮炎）、腫瘤、肝炎、腎病、糖尿病、哮喘、癌症、提高免疫力/抗病毒等。
從圖2的羥氯喹用途專利統計來看，隨著醫療技術增強，羥氯喹雖為一種治療瘧疾的傳統藥，但近年來在其他疾病中的轉用研究也逐漸增多。除了羥氯喹作為瘧疾用藥的大量專利外，應用於調節免疫功能、抗病毒、癌症和肝病的專利也擁有較大佔比。
圖2 羥氯喹專利申請用途分佈
羥氯喹抗病毒相關專利
羥氯喹應用於抗病毒的主要專利共有8項，見表1。
美國勞倫夏魯在中國申請了CN1612735A，該專利中提到羥氯喹可用於治療人冠狀病毒和流感病毒，該專利目前已經失效。CN105228453B、CN104703601A、WO2014122537A2、WO2012176149A1、WO2011161644A1和WO2005027855A2專利並未涉及冠狀病毒，多用於抵抗其他病毒以及由病毒引起的感染或炎症。
巴伐爾馬公司在中國申請的CN1470237A主要涉及羥氯喹用於抗反轉錄病毒藥物。目前，中國尚不擁有羥氯喹在抗病毒領域的應用專利。
表1 羥氯喹抗病毒用途專利申請人分佈
為了進一步研究羥氯喹在抗病毒方向的研究進展，構建了時序圖，見圖3。
圖3 羥氯喹抗病毒專利申請年度佈局
從圖中可以看出，自2002年起，研究者開始將羥氯喹應用於抗病毒領域，但是整體的申請量較少，2014年之後未出現新的專利。2002年-2014年基本上每年僅有1-2項專利，可見羥氯喹在抗病毒上的應用並未被實質性大規模研究，且研究不呈現集中性，羥氯喹在抗病毒領域的專利主要為治療疾病的用途專利，只有1項專利保護組合物。
羥氯喹的國內生產能力
從國家藥監總局的藥品註冊信息來看，我國共有8家硫酸羥氯喹生產廠商，上海2家，江蘇2家，武漢1家，重慶2家。藥品涉及硫酸羥氯喹原料藥和硫酸羥氯喹片劑。
表2 羥氯喹國內生產廠商
小結
羥氯喹為成熟的傳統藥物，為氯喹的衍生物，具有抗瘧和抗炎作用，作用和機制與氯喹類似，但毒性僅為氯喹的一半。羥氯喹用途廣泛，近年來發現羥氯喹可以抵抗HIV、SARS冠狀病毒和肺纖維化等。
羥氯喹與抗病毒相關的專利有八項，專利佈局集中度不高，自2003年開始申請，美國、法國和比利時的公司相繼申請了羥氯喹的組合物和用途專利，用途專利主要集中於治療人冠狀病毒和流感病毒，以及其他病毒引起的肝炎、HIV和瘧疾，保護範圍也主要集中於這些疾病的治療。國內申請人在羥氯喹用做抗病毒藥物和肺纖維化方面尚未有專利佈局。國外申請人在中國申請擁有的四項專利主要涉及抑制病毒感染、將羥氯喹作為原料製作抗反轉錄病毒療法的藥物、以及羥氯喹衍生物治療炎症。
我國具備獨立的藥品生產能力，擁有多家藥品生產廠家，藥品劑型主要包括硫酸羥氯喹片劑。
[1] 張江林, 黃烽. 羥氯喹的藥理作用及在風溼性疾病中的應用[J]. 解放軍藥學學報, 2000(02):30-33.
[2] 黃偉. 羥氯喹研究進展及在皮膚科的應用[J]. 右江民族醫學院學報, 2010, 32(4):612-614.
[3] https://zhuanlan.zhihu.com/p/106571729?xueqiu_status_id=141090955.
供稿：中科院知識產權運營管理中心
中科院知識產權信息服務中心
魏雪梅、鄭麗麗、趙亞娟
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