“腸·道”是由熱心腸研究院錄製的類 TED 演講節目，本文為第八期演講嘉賓王金鋒老師的演講內容，視頻請觀看：
母嬰菌群傳遞為何對新生兒健康至關重要，相關領域存在哪些已知和未知，研究方法和工具有哪些。
講者介紹
王金鋒 中國科學院北京生命科學研究院副研究員、熱心腸智庫專家
博士，副研究員，研究生導師。主要從事微生物組學和生物信息學方向的研究，聚焦人體共生菌群與宿主健康之間的密切聯繫。迄今已在Gut，Nature Communications，Genome Biology，The ISME Journal和Environmental Microbiology等雜誌上發表第一（或並列第一）作者和通訊作者論文16篇，合作發表論文20餘篇，多篇入選ESI高被引論文。作為項目負責人主持了3項國家自然科學基金課題，其中2016年至2018年連續2次獲得面上項目資助，並承擔了國家重點研發計劃生物安全項目子課題、中國科學院重點部署項目微生物組計劃子課題、技術創新項目等。瞭解更多：
圖文實錄
觀眾朋友們大家好，我是中國科學院北京生命科學研究院的王金鋒。
不知不覺我從事人體菌群和微生物組研究已經有十個年頭了，今天我很高興有機會站在“腸·道”的講臺上，跟大家分享一些關於母嬰菌群及其跨代傳遞方面的內容。
一說到傳家寶，我們大家的第一反應可能是瓷器、字畫、翡翠和手鐲之類的東西。我相信大家或多或少看過一些鑑寶類的節目，每當有藏寶人帶上一件精美的古董文玩說是祖上傳下來的時候，是不是會有很多人不自覺的產生那麼一丁點羨慕的心理？
但我要告訴您，其實不用羨慕，因為我們每個人都有一份“傳家寶”，這個傳家寶就是人體菌群。
可能有人會感到奇怪了，說菌群怎麼能是傳家寶呢？
我們都知道，人體內外共生著大量的微生物，尤其是在口腔、腸道、體表和生殖道等部位，微生物的種類和數量是相當豐富的。
那對於剛從媽媽肚子裡出生的小寶寶而言，在他生命活動的早期階段又是從哪裡獲得初始共生菌群的呢？
大量的科學研究證實，新生兒最初從母體獲得微生物，也就是說母親將自身菌群的一部分縱向地傳遞給了家裡的寶寶，正所謂“傳家寶”——傳“家寶”。可以說這是母親給我們的一份無價之寶。
那接下來我想用幾個關鍵詞帶著大家一起來共同瞭解母嬰菌群及其跨代傳遞。
我要說的第一個關鍵詞叫“與生俱來”。我們首先來談一談新生兒究竟是從什麼時候開始第一次接觸母體微生物的。
這個話題由來已久而且也比較受關注。
此前有兩種假說，一種叫“無菌宮腔假說”，該假說認為人體的宮腔內是絕對無菌的環境，無論是胎兒，還是羊水和胎便，都不應該檢測到任何的微生物。
另一種叫“宮腔定植假說”，該假說認為微生物的定植在分娩前就已經發生，無論是新生兒，還是剛出生的小寶寶，都應該能夠從體內檢測到微生物的存在。
這個話題在最近可能有了一些答案。2019年8月發表在Nature （《自然》）雜誌上的文章給出了這樣的證據，此文章觀點認為“宮腔內並非絕對無菌”。
該研究通過了大量人群樣本和比較嚴格的控制條件檢測胎盤中的微生物，儘管檢測出的許多細菌可能來自於這樣或者那樣的外源汙染，但是像鏈球菌這樣的微生物就有進入到宮腔的可能。
當然該研究也存在著一些不足的地方，比如它的檢查對象是胎盤，每個樣本僅用少量的組織，如果在微生物起始量比較低的情況下，就很容易造成外源信號被放大，檢測出的微生物種類被低估。
對於這個問題更多的研究者選擇從新生兒本身的特點入手，在檢測新生兒初始菌群的時候經常被用到的一種特殊樣本類型就是胎便。顧名思義，胎便即胎兒的糞便，是指胎兒被分娩離開母體以後第一次排洩出的糞便。有許多研究都在胎便中檢測到了細菌的存在。
其實不僅是胎便，羊水也是如此，而且羊水中的微生物菌群的結構和組成與胎便非常相似。
我們團隊早前也發現在剖宮產分娩出生數秒的新生兒的咽喉和胎便中都能夠檢測到細菌和病毒的存在。與生俱來，這裡指的是出生即有菌。
儘管有許多研究都報道了剛出生的新生兒就能夠檢測到細菌、真菌和病毒等微生物，爭論可能仍將繼續下去。
但不管是天生攜帶，還是分娩時沾染，大家都認可同樣一個觀點，那就是“新生兒從母體中獲得了初始菌群”。
那接下來的問題是新生兒這個初始菌群是從母體的什麼地方獲得的呢？這就是我的第二個關鍵詞——獲取方式。
曾經有一種說法是非常流行的，該說法是“孕婦口腔中的微生物可以下行進入到宮腔，因為有人從羊水中檢測到了人體口腔微生物和牙周致病菌。”所以持這種觀點的人認為孕婦保持孕期健康，對孕期安全特別重要。
還有一種觀點認為“生殖道中的微生物可以上行進入到宮腔”，這種想法也很容易理解，畢竟在身體上兩個位點之間的物理距離是比較近的，而且是相互連通的。
臨床流行病學調查的數據也顯示，患有生殖道感染的女性在孕期發生宮內感染的幾率是比較高的。
另外有一種觀點是最近兩年才提出的。
2018年發表在Cell Host & Microbe （《細胞宿主與微生物》）雜誌上的文章就提出“母親向嬰兒傳遞的菌株主要來自於腸道菌群的水平轉移。”
2019年9月發表在Nature上的文章也同樣說明“小寶寶和他們母親腸道菌群的匹配率甚至可以高達70%以上。”
我們團隊在對自己的數據進行分析的時候也發現，無論是16S，還是宏基因組，我們都能夠看到，剖宮產分娩數秒的新生兒的咽喉分泌物及胎便中的菌群都跟各自母體的腸道菌群最為相似。
除了上面提到的三種可能的傳遞途徑之外，大量的菌群傳遞也會發生在分娩時刻，因為在順產分娩的過程中，新生兒一定會沾染母體生殖道中微生物。
那影響新生兒菌群定植的因素有哪些呢？在這裡我們只談從母體獲得的那部分，當然這些因素在很大程度上往往會影響到傳家寶的成色。
我們大家非常容易想到的一點就是孕期用藥，特別是抗生素。
當然這點好在目前大家都比較注意，不在萬不得已的情況下絕對不會在孕期服用抗生素。事實也確實如此，研究證實，孕婦如果在孕期服用了抗生素，會影響到新生兒的初始菌群。
相對於用藥，我們大家可能不容易想到的一點是孕期疾病。
我們團隊在之前的一項研究也發現，患有妊娠期糖尿病的孕婦所生的新生兒在初始菌群上和健康孕婦是有明顯的不同的。這就提示了大家，孕婦的孕期健康會塑造新生兒的初始菌群。
發生在孕期的疾病還有各種妊娠期併發症是很多的，相信在未來一定不斷地會有類似證據出現。
前面說到的這兩點都是跟孕期有關，下面我們來說一說在分娩和產後的一些情況，關注最多的還是分娩方式。
2019年9月發表在Nature上的文章同樣提出了“分娩方式是影響新生兒初始菌群結構的重要因素”。
其實早在幾年前，就有人發現順產和剖宮產新生兒的初始菌群是不一樣的。因為順產的新生兒在通過母體產道的時候會沾染其中的微生物，所以他們的菌群更像母親的產道；而剖宮產則喪失了這樣的機會，他們的新生兒菌群與首先接觸到的皮膚和體表等部位可能比較相似。
所以說是順產，還是剖宮產，這可能決定了新生兒能否在分娩的過程中大量獲得母體生殖道的菌群。
那說完了分娩方式，就不能不說餵養方式。可能有人說了：“那一定是不同啊，母乳和配方奶的成分就不一樣。”沒錯，事實確實如此，兩者也確有不同，而且母乳中的天然免疫因子是任何配方奶都不可替代的。
但是在這裡我要說的是母乳和配方奶對新生兒初始菌群的作用不僅僅在於營養成分，母乳中的微生物以及產婦體表上的微生物都會在母乳餵養的過程中持續不斷地輸送給新生兒，這就會影響到他們的初始菌群，這也是一個不可忽視的因素。
那菌群傳遞和新生兒的健康存在著哪些聯繫呢？
有沒有這樣一種可能，產前和孕期健康的女性所生的新生兒會得到好的菌群，會比較健康，反之則不利。我想這是非常有可能的。
還是以妊娠期糖尿病為例，我們團隊在早前的研究中就發現，孕婦傳遞給新生兒什麼樣的菌群，是由孕婦本身具有什麼樣的菌群決定的。這種一致性不僅表現在微生物的種類和數量上，也體現在它們菌和菌之間的相互作用關係上。
如果孕婦患有妊娠期糖尿病，會改變自身的菌群，那麼她們所生的新生兒在初始菌群上也會發生一些改變，會表現為初始代謝能力的減弱以及一些病毒檢出率的大大提升。
這就是說，孕婦的孕期健康狀態會影響到母體自身的菌群，並且會把這種影響傳遞給新生兒。
新生兒獲得了什麼樣的菌群，不僅會影響到他們自身在生命活動早期的健康，而且也會在未來發揮長效作用。
已經有不少研究證實，新生兒先天免疫的發育程度會與他們的早期菌群結構和組成有很大的關係，也決定了未來他們患過敏和哮喘等疾病的幾率。
這就是說，對於孕婦還有小孩來說，同樣也有好的和壞的菌群之分。
通過一些探索和嘗試來調控和塑造初始菌群，這似乎是一個不錯的選擇。下面我介紹幾個這樣的例子。
總有一些人會有一些比較新奇大膽的想法，有人就將工程化的大腸桿菌轉入到了孕鼠體內，他們發現這樣能夠更好地激發幼鼠的先天免疫發育和代謝，並且微生物的侵染是降低的。當然這樣的實驗還僅僅只能停留在動物身上。
另外一些人選擇從分娩過程中的母嬰菌群傳遞這個方面下工夫。
像紐約大學醫學院的Dominguez-Bello教授和加州大學聖地亞哥分校的Rob Knight教授就開展了這樣的一些嘗試，他們針對剖宮產的新生兒進行了生殖道菌群的移植。
在一些國家和地區，剖宮產的比率驚人，高的能達到50%，遠高於15%的正常水平。雖然還沒有直接因果關係的證據，但已經有大量的臨床流行病學調查的數據顯示，剖宮產的兒童容易患過敏和哮喘，甚至是肥胖和免疫缺陷。有人就懷疑是在剖宮產過程中造成的母體菌群缺失在其中發揮了不可推卸的責任。
Rob Knight教授是國際腸道菌群方面研究的專家。在2011年的時候，他的妻子由於某些特殊的原因必須要進行剖宮產手術才能分娩，那作為微生物領域的知名學者，Rob Knight教授當時沒有多想什麼，他只是下意識的將她妻子產道的分泌物、菌群塗抹給了自己的女兒。他希望通過這樣的方式能夠讓他女兒獲得本該屬於她的微生物。
幾年時間過去了，用Rob Knight自己的話，他覺得他的女兒非常健康。當然這可能只是一個個例。當Rob Knight教授聽到Dominguez-Bello要開展這樣的一項研究的時候，他欣然加入。
他們將一些剖宮產產婦的產道分泌物移植給了各自的孩子，發現能夠部分地恢復這些新生兒本該獲得的菌群，可是這樣移植的效果怎樣，還需要通過大量的人群以及比較長期的跟蹤觀察才能夠知道。但這至少是一個很好的開端。
那我們自己在母嬰菌群和孕期健康方面也有一些思考，這些思考主要是由一碗糖水引發的。
臨床上檢測妊娠期糖尿病的金標準是OGTT實驗，可能有人不太瞭解OGTT，這個實驗叫口服糖耐量實驗。其基本方法是這樣的，孕婦在特定的孕周來到醫院，首先服用高濃度的葡萄糖水，然後在服用前和服用後的一小時和兩小時內分別抽血化驗血糖值。
這個實驗有幾個問題：一個是高濃度的糖水讓孕婦難以下嚥；第二個是要抽血，而且還是多次；第三個是耗時長，臨床配合度低；最關鍵的一點是80%~90%的人並沒有患有妊娠糖尿病，卻要白白地捱上那麼幾針。
所以我們團隊在進行妊娠期糖尿病與母嬰菌群研究的時候就發現，孕婦身體上的幾個位點的一些微生物跟臨床OGTT檢測值之間是有非常好的相關性的。
於是我們就想，能不能用這樣的一些微生物作為標記，開發一些妊娠期糖尿病的輔助診斷方法呢？
所以我們就選擇了取樣最為方便的口腔作為對象，選擇了其中幾種口腔微生物，構建了支持向量機和隨機森林的模型，發現兩者都能夠達到一個比較理想的區分效果，最高甚至可以達到AUC值90%以上。
通過前面的介紹大家也能夠看到，在母嬰菌群方面仍然有大量的問題值得我們去探索，至少在微生物組數據的分析上仍然需要有比較有效的一些方法和工具。
比如在新生兒菌群來源以及它的傳遞途徑這個問題上，現在還存在著比較大的爭議。
對於菌群來源研究這樣一些方法，早前通常採用基於16S序列還有群落相似性，也就是通過計算組內和組間的菌群距離來推測新生兒菌群的可能來源。
像做胎盤微生物組和口腔微生物組之間聯繫的研究採用了DC距離，像在順產和剖宮產新生兒的菌群來源研究中所用的PCOA都屬於這類。
後來陸續出現了一些專門用於菌群溯源的工具，像早期的Source tracker，還有近期出現的FEAST這樣的工具，它們通過計算共有的OTU種類和豐度，引入一些數學模型來推測新生兒菌群可能的來源。
但這樣的方法和工具往往分辨率不能夠達到要求。
也有一些工具會基於宏基因組的數據，從菌株水平上來進行溯源，這樣的工具像StrainphlAn、Constrains、StrainEst、MIDAS等等。
但在這些工具中如果有分類信息的工具，通常其分辨率不高，而分辨率高的呢，往往又沒有丰度信息。
最關鍵的是新生兒菌群的特點是其中的微生物種類和數量往往比較低，所以現有的工具在分析這樣的數據進行溯源的時候，往往達不到令人滿意的效果。
我們團隊在早前也基於圖論的方法開發了一些微生物基因組組裝的工具inGAP-sf，還有對宏基因組進行組裝以及解析的工具metaSort，其中涉及了一些菌株的內容。
那我們就希望在下面的工作中針對新生兒菌群的一些特點，開發一些菌株識別和溯源的工具，來服務於母嬰菌群研究。
最後我想借用菌群遺傳這個關鍵詞作為今天內容的總結，這也是我前邊說到的“傳家寶”的含義。
希望通過我前面的分享能夠讓大家更加了解母嬰菌群及其跨代傳遞；希望能夠激發人們更加關注母嬰健康，從全新的角度來思考母嬰菌群與孕期健康及各種妊娠期併發症之間的關聯；也希望更多人能夠加入到母嬰菌群的研究中來。
感謝您的關注！
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