撰文 | 伊凱
2020年2月4日，由國際癌症基因組聯盟（International Cancer Genomics Community, ICGC）發起的由跨越全球四大洲的744個研究機構組成的全基因組泛癌分析（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, PCAWG）計劃的正式成果在Nature系列期刊上同時發佈，代表了國際癌症研究學界在腫瘤基因組變異及其關聯分子事件分析方面的綜合性成就。BioArt此前已經簡要介紹過發表在Nature主刊上的六項研究，主題包含了癌症的驅動突變、非編碼區域突變、突變特徵、結構變異、腫瘤進化和突變與基因表達關聯（詳見：6篇Nature齊發！癌症基因組計劃終見井噴式成果——癌症研究和雲計算的里程碑 ）。
本期，BioArt將聚焦於PCAWG計劃發表於Nature Genetics期刊上的五項有關腫瘤基因組變異和各類功能與結構單位之間的關聯性研究的結果，對其核心結論分別作一簡要介紹。
一
腫瘤與線粒體
第一項研究來自於PCAWG和MD安德森癌症中心Han Liang課題組的Yuan Yuan等。線粒體是真核細胞中的一類為細胞活動提供能量的細胞器，其具有自身獨特的遺傳物質和遺產體系。PCAWG的這項工作首次對數十種癌症中發生於線粒體基因組上的突變事件做了全面而精準的檢查，發現了存在於多個患者案例中的線粒體基因高頻率突變、富集於腎癌、直腸癌和甲狀腺癌中的截斷突變及具有破壞腫瘤治療靶標能力的線粒體基因核轉移事件。對腫瘤中線粒體基因拷貝數和RNA表達水平的跨癌種分析揭示了及核基因和線粒體基因共表達模式富集於氧化磷酸化、DNA修復和細胞週期等腫瘤相關的關鍵信號通路。
二
腫瘤與病毒
第二項研究來自於PCAWG和德國癌症研究中心Peter Lichter課題組的Marc Zapatka等。病毒是一種在化學物質及輻射之外同樣具有引發基因組突變的外源因素，其可以通過將自身基因組整合進宿主DNA或表達自身基因使宿主患癌風險增大。該項研究通過對數千個腫瘤樣本的全基因組或轉錄組數據進行病毒基因組序列的搜索分析，發現了存在於數百個案例中的病毒基因組整合證據，其中包括了已知與癌症發生相關的EBV，HBV和HPV等病毒。進一步的分析發現，這些病毒基因組整合事件往往導致了局部宿主DNA拷貝數的變化；在一項具體案例中，插入至端粒酶逆轉錄酶TERT基因啟動子區域的病毒基因組與該基因的高表達相關，從而建立了與這一促癌機制的分子關聯。
三
腫瘤與染色質碎裂
第三項研究來自於PCAWG和哈佛大學Peter J. Park課題組的Isidro Cortes-Ciriano等。染色質碎裂是一種已知發生於癌症細胞中的以大規模聚集性基因重排為特徵的分子爆炸事件，其導致的細胞危機是一種強烈的促癌信號。該項研究聚焦於這一特定事件，發現其廣泛存在於各類癌症中，在部分癌種內甚至達到了超過50%的頻率。染色質碎裂與癌基因的擴增和抑癌基因的失活之間的廣泛聯繫亦提示了其在癌症的發生與發展中可能扮演的關鍵角色。
四
腫瘤與逆轉錄轉座
第四項研究來自於PCAWG和西班牙聖地亞哥大學Jose M. C. Tubio課題組的Bernardo Rodriguez-Martin等。反轉錄轉座子是一種由RNA的被轉錄和反轉錄所介導完成基因移位整合的DNA元件，其中L1反轉錄轉座子佔據了人類基因組中約17%的內容。不過，絕大部分的L1反轉錄轉座子在正常細胞狀態下是處於靜息狀態的，並不具有跳轉活性。然而在細胞發生癌變時，這些失活L1轉座子則可能開始運作，通過攜帶周圍DNA序列共同轉位對基因組造成損傷。該項研究通過對近三千個腫瘤全基因組進行分析，識別出近兩萬個存在於超過35%的案例中的反轉錄轉座事件。進一步的分析發現，這些轉座事件可能通過導致兆鹼基尺度的基因刪除，從而使抑癌基因丟失；或者導致斷裂融合橋的產生，從而擴增癌基因。
五
腫瘤與染色質摺疊
第五項研究來自於PCAWG和MD安德森癌症中心P. Andrew Futreal課題組的Kadir C. Akdemir等。由染色質三位構象捕獲技術識別的拓撲結構域TAD是染色質亞結構的基本單位，其內所包含的基因成員往往具有類似的表達和表觀遺傳特徵，因而同時也可視作一類基因組功能基本單元。癌症發生過程中的大量體細胞突變具有對這些TAD單元進行擾動從而改變基因行為模式的潛在能力。該項研究整合了已有人類細胞系Hi-C數據和數千個癌症樣本全基因組數據，分析了其中的近三十萬個體細胞結構變異事件對TAD的影響，發現其的確能夠使得不同TAD之間產生融合或更為複雜的重組，而其中14%的對TAD邊界產生破壞效應的突變導致了臨近基因表達水平兩倍以上的變化。
製版人：珂
5篇Nature Genetics原文鏈接
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0557-x
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0558-9
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0576-7
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0562-0
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0564-y
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