美國麻省理工學院（MIT）科學家在最新一期《細胞》雜誌撰文稱，他們新研製出的一種深度學習人工智能（AI），鑑定出一種全新抗生素，文章名稱抗生素髮現的深度學習方法。
由於抗生素抗性細菌的迅速出現，發現新抗生素的需求不斷增長。為了應對這一挑戰，他們訓練了一個能夠預測具有抗菌活性的分子的深層神經網絡。對多個化學結構進行了預測，並發現了“藥物再利用中心”（halicin），該分子與常規抗生素在結構上有所不同，並顯示出對多種病原體（包括結核分枝桿菌和耐碳青黴烯的腸桿菌）的殺菌活性。Halicin還可以有效治療艱難梭狀芽胞桿菌和泛耐藥鮑曼不動桿菌老鼠感染。此外，從ZINC15（ZINC15 是一個在線收集約 15 億個化合物的數據庫）中精選的超過1.07億個分子的23個經過實驗測試的預測中，確定了8種與已知抗生素在結構上相距較遠的抗菌化合物。這項工作擴展我們的抗生素庫實驗的實用性。
摘要圖例
新時代的抗生素髮現歷程
自發現青黴素以來，抗生素已成為現代醫學的基石。但是，這些基本藥物的持續療效尚不確定。此外，由於缺乏經濟激勵措施，導致藥企開發新抗生素的積極性嚴重降低，加劇了這個已經十分嚴峻的問題。如果不採取立即行動來發現和開發新的抗生素，預計到2050年，可歸因於抗藥性感染的死亡人數將達到每年1000萬。
「我們正面臨著抗生素耐藥性方面的日益嚴重的危機，這種情況是由越來越多的病原體對現有抗生素產生耐藥性，以及生物技術和製藥行業對新抗生素的供應不足造成的。」Collins 表示。
抗生素髮現中的機器學習
傳統的藥物篩選模型還不夠精確，分子被表示為反映存在或不存在某些化學基團的載體，無法改變藥物發現的方式。然而，新的神經網絡可以自動學習這些表徵，將分子映射成連續的向量，然後用來預測它們的性質。
為了做到這一點包括約 1760 種 FDA 已經批准的藥物和 800 種天然產物，他們形成了包含2,560個分子的初級訓練集。通過使用80％的生長抑制作為擊中截止值，該初步篩選導致鑑定出對大腸桿菌具有生長抑制活性的120個分子。
初始模型訓練和Halicin的鑑定
用於抗生素篩選的機器學習模型
一旦這個模型被訓練好，研究人員就在麻省理工學院和哈佛大學 Broad 研究所的藥物再利用中心 (Drug repurhub) 對它們進行測試。
最終，該模型挑選出一種被預測具有強大抗菌活性的分子，其化學結構與現有的任何抗生素都不同。研究人員還通過另一種機器學習模型發現，這種分子可能對人體細胞有低毒性。
根據《2001 太空漫遊》(2001:A Space Odyssey) 中虛構的人工智能系統，研究人員決定將這種分子命名為 Halicin。
C圖即為Halicin
為了更全面地評估halicin克的能力以及瞭解生物活性，實驗人員分析了halicin對結核分枝桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌以及36種耐多藥臨床分離株腸桿菌科（CRE）的生長抑制作用。這些病原體被世界衛生組織視為最迫切需要新療法的細菌。令人興奮的是，實驗人員觀察到halicin對結核分枝桿菌具有快速殺菌作用，並且對CRE和鮑曼不動桿菌具有強大的生長抑制活性。但抗銅綠假單胞菌的功效不足，可能是由於對細胞膜的滲透性不足。
進一步研究表明，新藥 halicin 可能消散了質子原動力的ΔpH（電化學梯度）成分來殺死細菌。其中，電化學梯度是產生 ATP(細胞用來儲存能量的分子) 所必需的，所以如果梯度被打破，細胞就會死亡。研究人員們也提到，重塑電化學梯度的過程非常複雜，不是簡單的細菌幾個突變就能完成的，因此細菌耐藥性的非常難以產生。
對Halicin的機理研究
此外，在這項研究中研究人員還發現，在 30 天的治療期間，大腸桿菌沒有產生任何抗藥性。相比之下，細菌在 1 - 3 天內開始對抗生素環丙沙星產生耐藥性，30 天后，細菌對環丙沙星的耐藥性是實驗開始時的 200 倍左右。
總體而言，實驗的結果表明，應用現代機器學習方法進行抗生素髮現的時機已經成熟。可以提高發現新分子實體的速度，減少識別這些分子所需的資源，並減少相關成本。因此，深度學習方法可以擴大我們的抗生素庫，並有助於減少超級耐藥菌的傳播。
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