新冠肺炎疫情蔓延期間，EGFR+的NSCLC患者如何得到有效的治療？
中國新春伊始，一場新型冠狀病毒肺炎從武漢爆發，隨即不同程度地襲捲中國各省市地區，感染人數每日攀升、各地醫療隊紛紛馳援武漢、原本閤家團聚熱鬧的新年卻一片沉寂，2020年的春節以一種從所未有的方式被中國人銘記……
倘若回顧整個醫學史，我們會發現人類一直在與各種疾病做頑強的鬥爭。就跨入21世紀的這短短20年而言，人類在與 “SARS”、“MERS”、“H1N1”、“新冠病毒”等各種病毒大戰中不斷重獲新生。而值得一提的是，這20年也是腫瘤治療進展飛速發展的時期，特別是對於肺癌治療而言，肺癌率先打開了精準醫學的大門，隨之而來的各類癌種同精準醫療騰飛，必定要載入醫學史冊。
21世紀初，肺癌的治療踏上了新的征程，邁入了靶向、免疫治療的新時代，正式吹響了精準治療的號角。
EGFR突變的發現成為肺癌精準治療的開篇
2002年，第一代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸酶抑制劑（TKI）、全球首個肺癌原研靶向藥吉非替尼（商品名：易瑞沙）率先在日本獲批。
EGFR，是一個跨細胞膜的蛋白，可以感知細胞外的信號並傳遞該信號到細胞內而調節細胞的增殖和凋亡等活動。一旦EGFR發生某些過度活化，比如在外顯子18-21之間的突變，細胞的生長會失控從而形成腫瘤。EGFR突變的肺癌人群使用EGFR-TKI可以得到很好的治療效果，而這一關鍵信息在第一代EGFR-TKI吉非替尼獲批上市時還並不知曉。
2004年，在肺癌治療史上具有“一石激起千層浪”效果的2篇文章同時發表於兩大權威雜誌《Science》和《New England Journal of Medicine》上，這兩篇文章報道發現：EGFR酪氨酸激酶區基因突變與EGFR-TKI療效相關，這也是說患者EGFR突變與否可以有效預測吉非替尼的療效敏感性[1,2]。
《Science》和《New England Journal of Medicine》官網截圖
2004年，進口原研吉非替尼在我國獲批用於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療，為我國肺癌靶向治療帶來了第一縷陽光，開啟了我國晚期NSCLC靶向治療時代。
2005年，吉非替尼在肺癌治療歷程中遭遇“滑鐵盧”，ISEL研究發現吉非替尼並不能在非選擇人群中明顯改善復發的晚期肺腺癌患者臨床療效，但亞組分析結果示吉非替尼能顯著改善亞裔既往接受過治療的難治性晚期NSCLC的總生存期，並取得平均4個月的OS獲益[3]。隨後幾年開展的研究均發現在未選擇人群中吉非替尼並沒有顯著的療效優勢，而在亞裔、腺癌、不吸菸、女性患者中吉非替尼療效明顯優於常規化療。
可惜的是，在這個階段，腫瘤學界並沒有意識到關鍵問題是患者的EGFR突變狀態，並不是種族問題。
從ISEL到IPASS，續寫重生的傳奇
早期美國、日本等國家開展了多項吉非替尼治療肺癌的臨床研究，但可惜的是，在IPASS研究報道之前，對於吉非替尼的療效評價並沒有一個完美的預測指標，大家並不十分清楚哪些人群是吉非替尼的真正獲益人群，以及在上述可能獲益的人群中具體的生物學機制又是如何。
IPASS研究[4]是一項隨機、開放、平行、多中心、III期臨床試驗，由我國香港中文大學Tony Mok教授牽頭開展，研究目的是比較晚期肺癌患者中吉非替尼與常規含鉑雙藥化療（當時晚期肺腺癌的標準一線治療方案）的療效。研究結果於2008年在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公佈，2009年正式在《New England Journal of Medicine》發表，同時這也是中國肺癌學者首次榮登該世界權威醫學期刊。
結果顯示，在總體人群中，進口原研吉非替尼組的12個月無進展生存（PFS）率為24.9％，而卡鉑-紫杉醇組僅為6.7％，吉非替尼顯著降低了26%疾病進展風險，而在未選擇人群中吉非替尼PFS並沒有顯著優於化療（5.7m vs 5.8m）。
在所有納入研究的1217例患者中，437例患者通過基因檢測方法評估EGFR突變情況，檢測結果顯示261例患者檢測有EGFR基因突變。研究結果顯示，與含鉑雙藥化療方案相比吉非替尼能夠顯著降低EGFR突變陽性患者52%疾病進展風險，同時顯著延長PFS（9.5m vs 6.3m），而在EGFR突變陰性患者或者EGFR突變情況未知的患者，吉非替尼無法實現PFS的獲益。
圖1：EGFR突變陽性的患者吉非替尼PFS結果顯著優於化療
研究結果顯示吉非替尼組的客觀緩解率（ORR）也明顯高於化療組（71.2% vs 47.3%）。除了顯著的有效性外，吉非替尼的不良反應發生率也顯著低於常規化療，3、4級不良反應發生率為28.7% vs 61.0%，吉非替尼最常見藥物不良反應為皮疹、腹瀉和肝酶升高。
IPASS研究是第一個通過大規模隨機對照研究奠定了吉非替尼在EGFR突變肺癌患者一線治療中的地位，它開啟了人類抗癌治療的新篇章，也拉開了腫瘤精準靶向治療尤其是肺癌靶向治療的序幕。
2010年，基於IPASS研究結果，吉非替尼在我國獲批用於EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療。
吉非替尼被譽為“上帝贈予東方人的禮物”
EGFR突變率與人種、病理類型吸菸狀態、性別有很大的關係。一項來自亞洲7個地區的（中國大陸、香港地區、臺灣地區、泰國、越南、菲律賓、印度），前瞻性的關於EGFR在新診斷肺腺癌患者中突變的研究發現[5]，亞洲地區總人群中肺腺癌的EGFR突變率為51.4%，這遠高於歐洲人群EGFR突變比例。
我國肺癌患者中，有85%為NSCLC患者，而其中又有30%-40%的患者為EGFR突變陽性。因此，由於亞洲人群EGFR突變率較高，是靶向治療的優勢人群。這十幾年來，第一代EGFR-TKI吉非替尼在臨床積累了豐富的使用經驗，兼顧療效和安全性，確實能稱得上“上帝贈予東方人的禮物”。
疫情特殊時期，靶向藥優勢盡顯
從20世紀初以來，吉非替尼在肺癌優勢人群中的不斷探索，我們終於明白對於晚期肺癌患者而言，準確的分子檢測才是實現精準治療的重要前提。而EGFR突變作為中國NSCLC患者最常見的驅動基因突變類型，在臨床實踐中約20%的患者因組織樣本量不足、取材困難等原因而無法明確EGFR狀態，從而喪失了接受EGFR-TKI標準治療的機會，無法得到有效標準的靶向治療。
特別是在新冠肺炎疫情的持續期間，全國各地緊急改建發熱門診、各地大量的醫務人員馳援武漢，在這個特殊時期，全國集中各方力量診治新冠肺炎在一定程度上導致了其他患者醫療資源的減少。然而，對於像晚期肺癌這樣的腫瘤患者而言，很多治療不能耽誤，否則就錯失了最好的階段治療機會，轉瞬間疾病便進展千里。
更令人擔憂的是，在這個全國上下都擔心被新冠病毒感染的特殊時期，腫瘤患者由於自身免疫功能紊亂、對抗病原體的能力相對健康機體較弱，更是屬於易感人群，定期去醫院複查就診可能會面臨更大的感染風險。因此我們不得不思考，這段時期的肺癌患者如何才能獲得有效標準化的治療？——吉非替尼這類的口服靶向藥給了EGFR突變陽性的NSCLC患者一個足不出戶便能得到有效治療的機會。
對於EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，原研吉非替尼是一種便攜、有效的口服靶向藥物，每日1次、每次1片（250mg）便能有效延緩疾病進展，得到主治醫師的給藥建議後便能在家得到規範化的治療，同時最大可能地避免了在醫院感染的風險。因此，對於晚期肺癌患者，我們一定要強調實施標準的基因分子分型檢測的必要性，在明確靶向治療獲益人群后，才得到更有效的治療。
更值得一提的是，隨著“4+7”帶量採購政策陸續落地，對於EGFR+NSLCL患者而言，11個城市採購吉非替尼片降價77%，每盒由招標前的2280元降到547元，再通過醫保以後，患者最終只需自付幾十元到二三百元就能用上肺癌靶向原研藥。帶量採購政策也有進一步擴面的趨勢，這對於廣大肺癌患者無疑是一個利好消息。
寒冬即將過去，溫暖的春天就在不遠處，我們相信無論是與癌症的抗爭、亦或是與病毒的較量，我們終會取勝……
參考文獻
[1] Paez JG, Jänne PA, Lee JC,et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.
[2] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R,et al.N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39.
[3] Tamura K, Fukuoka M.Expert Opin Pharmacother. 2005 Jun;6(6):985-93.
[4] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.
[5] Yuankai Shi,et al. JThorac Oncol. 2014;9: 154–162
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