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導讀：今日，全國新冠肺炎累計確診突破70000例，是當年令人聞風喪膽的非典的8倍左右。儘管疫情的防控工作嚴格有效，新冠病毒依然如蟲噬一般在中華大地上苟延生息，總感染人數還在上升。此時，我們需要知道新冠病毒的傳染力為何如此之強，疫苗，何時才會出現。
2月15日，得克薩斯大學的Jason S McLellan團隊在生物預印本網站BioRxiv上，公佈了新冠病毒刺突蛋白3.5Å分辨率的冷凍電鏡結構，發現新冠病毒與ACE2的結合力比SARS-CoV強10-20倍，並提示兩種病毒之間三級結構存在差距，交叉免疫的可能性較小，新冠疫苗的研究須從“新”開始。
冠狀病毒利用高度糖基化的同源三聚體刺突蛋白（S）作為入侵宿主細胞的“鑰匙”。通常，三聚體S蛋白構象穩定，但一旦其中的S1亞基與宿主細胞受體識別、結合併發生脫落，S2亞基即轉變為另一種穩定構象，進而造成病毒膜和宿主細胞膜的融合。
1. 新冠病毒與SARS-CoV的鹼基序列相似，但空間結構差異巨大
新冠病毒與SARS-CoV的S蛋白的959個α碳原子的位置均方根偏差為3.8Å，儘管兩者基因序列相似度為79%，但是蛋白三級摺疊後的空間結構有天壤之別。冠狀病毒S1亞基的受體結合域RBD能呈現“鉸鏈”般的構象變化，轉動“手臂”S1亞基向上翻起，進而與受體結合。兩種病毒S1亞基同源性很高，但RBD差異很大，導致在靜息狀態下新冠病毒S蛋白的S1“手臂”與“身體”的角度更小，更能容易完成構象轉變。
2019-nCoV與SARS-CoV結構比較
另外，新冠病毒在結構上具有流感病毒的特徵。將2019-nCoV與和它有96%序列相似的蝙蝠病毒RaTG13相比，兩者的差異在於新冠病毒S1/S2亞基之間插入了一段弗林蛋白酶切位點，這個特徵在多種禽流感和人類流感中常見，但在冠狀病毒中少見，在SARS-CoV中此處僅為精氨酸。
2. 新冠病毒與ACE2親和力比SARS-CoV高10-20倍
2019-nCoV與SARS-CoV均通過與ACE2受體結合，進而感染人體，研究者們在電鏡下觀察到兩種病毒-受體結合物形態確實很相似。但令人驚訝的是，ACE2以約15nM的親和力結合到2019-nCoV S蛋白的胞外域，兩者親和力比SARS-CoV高10-20，這為新冠病毒在人群中強大的傳播能力提供解釋。
2019-nCoV與ACE2具有高親和力
3. SARS-CoV抗體不具有對新冠病毒的交叉免疫能力
研究者測試了三種已經發表的基於SARS-CoV S蛋白受體結合域的單克隆抗體，mAbs S230, m396 和80R，以1μM濃度與2019-nCoV進行孵育，結果幾乎沒有檢測到病毒與抗體的結合。這說明現存的SARS-CoV抗體對新冠病毒不起作用。
SARS-CoV單抗不具備2019-nCoV的交叉免疫能力
研究者從分子結構上作詳細解析，證明了新冠病毒傳染性比SARS-CoV更強，並明確指出針對SARS-CoV的疫苗對2019-nCoV大概率是無效的。本研究提供了可靠的結構信息，同時要求疫苗須更有針對性地攻擊新冠病毒。挖掘新冠病毒弱點，研發疫苗，道阻且長……
參考文獻：
Daniel Wrapp, et al. Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation. BioRxiv. 15 Feb, 2020.
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