放大燈團隊丨策劃
張旌丨作者
CDC on Unsplash丨題圖
截至2020年2月14日，全國確診感染新型冠狀病毒人數已達63490人，疑似病例10109人。
如何快速消滅新冠肺炎（COVID-19），讓生活迴歸常態？在長達千年時間裡，人們總結出三條對抗傳染病的經驗：
- 通過消毒、隔離和防護，保證無新感染，進而讓疫情自行消失；
- 即便感染疾病，也可拿出針對性的特效藥；
- 如果有健康人沒有被感染，可以注射疫苗，達到預防目的。
中國正在三管齊下，試圖儘快消除病毒的負面影響。從經濟學角度考量，使用疫苗無疑是高效率、低成本，且不影響社會生活正常運行的最優解。有歷史為證：脊髓灰質炎病毒引發的“小兒麻痺症”缺乏特效藥，但人們通過接種糖丸（疫苗），幾乎將之根除[1]。
事實上，全球有超過20支科研隊伍宣稱正研發新冠肺炎疫苗。其中進度較快的團隊，可望於今年4月進入臨床試驗——看起來，三大神器中，疫苗要馬上出現了？
先別高興太早。一個需要認清的事實是，疫苗的誕生並沒有你想象那麼快，一支疫苗從研發到上市，至少要經過8年甚至20多年漫長的研發歷程[2]。
一支疫苗的誕生 | 放大燈製圖[2]
如果新冠肺炎是一名冷酷無情的主考官，而人類是剛拿到卷子的考生，那麼第一個問題可能是——
這張考卷的答題時間是多久？
簡單地說，疫苗研發者雖然希望擊敗病毒，但疫情快速結束也會影響研發工作——
如果在疫苗研製成功之前，疫情就已結束，那疫苗將成雞肋；而即便疫情沒有結束，但疫情控制的進度遠快於疫苗研發的速度時，臨床試驗人數的匱乏也會讓疫苗研發項目難以繼續進行，對投入巨資進行研發的科研與醫藥公司來說，可能血本無歸。
即便疫苗能夠派上用場，也很容易得不償失。
在談新冠肺炎疫苗之前，先來看看H1N1流感疫苗研發公司科興生物（SINOVAC）的遭遇。
H1N1流感病毒於2009年初爆發，致死近30萬人。科興生物研發的Panflu.1則成為全球首個獲批上市的H1N1疫苗，獲批後的2009年第4季度，便為公司帶來了2970萬美元（約合人民幣2.07億）的銷售收入[3]。
但好景不長，次年疫情得到控制，H1N1疫苗全年銷售額降至720萬美元，僅為前一年的1/4左右。因該疫苗暴漲的毛利潤也跌入谷底，同樣只有前一年的1/4左右[3]。
科興生物2010年總利潤，圖 | 科興生物2010年財報[3]
同為冠狀病毒的SARS病毒疫苗的遭遇，可能是個更有力的旁證。
美國國家衛生研究院臨床信息庫顯示，僅有三項SARS病毒疫苗試驗記錄。其中兩項都被收回，未能開展；另一項在2007年才完成臨床一期試驗，隨後就戛然而止，既因為臨床病人招募困難，也因為隨著SARS病毒突然銷聲匿跡，相關疫苗的市場不復存在，商業和科研動力隨之消失。
SARS疫苗臨床試驗記錄 | NIH Clinicaltrails
根據中國科技部2004年12月6日的報道，全球第一個SARS疫苗在當時完成了1期臨床試驗，且接種疫苗的受試者全部產生抗體[4]。但在同為該疫苗研發工作參與者——北京科興生物製品有限公司的財報中可以看到，SARS疫苗的研製腳步永遠地停留在了2期臨床階段[3]（有趣的是，科興生物此次再度投身新冠病毒疫苗研發工作）。
因此，研製新冠肺炎疫苗的時間窗口，取決於新冠肺炎本身能持續多久。
新冠肺炎出現後，科研與醫療工作者也以史上最快速度找到病原體，並測定其基因序列，但對確診金標準、傳染途徑、特效藥和疫苗等後續關鍵問題，人們的認知還不夠清晰，病毒的源頭及中間寄主也還成謎[5][6]。
最近有關新冠病毒的論文，給出了各種數據和模型預測[5][7]。但現階段疫情仍在發展和變化之中，很多潛在變量難以考慮周全，故預測數據參差不齊，無法統一。
不同程度阻斷傳播和交通管制對疫情發展影響的預測 | 柳葉刀雜誌
以史為鑑，回顧冠狀病毒疫情，或許能深刻理解。
2000年以後，可感染人的冠狀病毒曾兩次大規模爆發：一次是眾所周知的非典型性肺炎（SARS），另一次是至今仍偶有出現的中東呼吸綜合徵（MERS）。
不少人應該都還對2003年的SARS心有餘悸。在非典這場戰役中，從疫情正式公開到危機解除持續了五個多月，以隔離等手段切斷病毒傳播而告終[8]。而2013年出現的MERS則展現出另一種發展趨勢，先後分別在中東地區和韓國有過兩次大規模爆發，致2506人感染，死亡862人，死亡率高達34.4%[9]。直到現在，仍沒有治療MERS的特效藥物或疫苗被獲批上市，隔離和對症治療是控制病毒的唯一手段。
參考17年前SARS疫情，五個月——如果人們能在如此短時間內成功研發出新冠肺炎疫苗，那可能會創造科技史的神話。
誰在觀望？
相比之下，目前的跨國製藥公司就相對剋制。
葛蘭素史克、默沙東、賽諾菲和輝瑞，這四大跨國醫藥公司所生產的疫苗，合計拿下了全球90%以上的市場份額。
但此次新冠肺炎爆發後，四大疫苗巨頭中的默沙東、賽諾菲和輝瑞選擇暫不涉足，葛蘭素史克是唯一宣佈開展新冠病毒疫苗研製項目的企業，但也僅僅是非常淺度介入：在CEPI的撮合下與昆士蘭大學合作，為其“分子鉗”技術提供佐劑。一個值得注意的故事是：葛蘭素史克也是當年首批上市H1N1流感病毒疫苗的公司之一，但當時它談不上深入介入研發，僅僅承擔IDB生產疫苗的銷售工作而已。
各懷心思的巨頭背後，既有對利益收支的權衡，也有對資源分配的琢磨。
這四家巨頭公司最新的財報數據顯示，各家業務主要重心還是在新藥研發，疫苗業務營收佔比均不到四分之一，最高的葛蘭素史克也只超過20%；而默沙東2019年前三季度僅抗癌藥——PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda）的銷售營收（79.37億美元），就遠超其所有疫苗業務總和（61.61億美元）。
（注：默沙東為2019年前9個月數據，其餘為2019年全年數據） 巨頭公司各自疫苗業務佔比 | 放大燈整理製圖[1
這並不奇怪，畢竟針對“快速流行又快速消失”的病毒研製的疫苗，通常費力不討好，少有長尾收益，所以跨國製藥巨頭對此往往不積極，甚至乾脆缺席。
歷史經驗表明，新冠肺炎給我們的答題時間可能並不多，以往流行病疫苗研發速度也不盡如人意，甚至經常失敗，但這次疫情爆發後，還是有多家企業和機構宣佈投入疫苗研發。
重金之下，必有勇夫
四大疫苗公司幾乎交了白卷，但並不意味著成功機會為零。根據放大燈團隊（ID：guokr233）整理，主要團隊、技術與資金來源如下：
放大燈整理製表
這些機構和公司有何底氣上陣？
新技術尤其mRNA疫苗，是本輪疫苗研發的助推劑。CureVac、Moderna以及國內的斯微生物，均使用mRNA技術開發疫苗，該技術相比傳統疫苗，其研發和生產更快，可在短時間內針對病毒關鍵靶點，合成多種不同抗原序列的mRNA，並結合新型的載藥技術製備疫苗[14][15]。
關於疫苗的小知識：
傳統疫苗一般建立在整個病毒株（包括病毒的基因和外殼蛋白）的基礎上，比如減毒疫苗、滅毒疫苗和針對病毒蛋白部件的重組蛋白疫苗。傳統疫苗進入人體後，免疫系統會以疫苗作為抗原產生抗體，從而達到抵禦病毒侵染的作用[16]。
mRNA疫苗指將編碼抗原蛋白的mRNA直接作為疫苗，mRNA在人體細胞中編碼產生抗原蛋白，進而刺激免疫系統產生對應抗體，幫助人體對抗病毒[17]。
mRNA起連接DNA與蛋白質的橋樑作用 | Moderna官網
據外媒《衛報》報道，世界衛生組織總幹事譚德塞2月11日在日內瓦舉行的新聞發佈會上表示，新型冠狀病毒疫苗有望在18個月內準備就緒。Moderna、牛津大學詹納研究所以及斯微生物等團隊均表示，將在數月內開展臨床試驗。
法律法規也為入局者降低門檻。最新的《中華人民共和國疫苗管理法》第二十條中規定：
“出現特別重大突發公共衛生事件或者其他嚴重威脅公眾健康的緊急事件，國務院衛生健康主管部門根據傳染病預防、控制需要提出緊急使用疫苗的建議，經國務院藥品監督管理部門組織論證同意後可以在一定範圍和期限內緊急使用[18]。”
當然即便暫時降低門檻，也絕不含糊。該法第五十七條的後半部分也規定：
“對批准疫苗註冊申請時提出進一步研究要求的疫苗，疫苗上市許可持有人應當在規定期限內完成研究；逾期未完成研究或者不能證明其獲益大於風險的，國務院藥品監督管理部門應當依法處理，直至註銷該疫苗的藥品註冊證書[18]。”
充足的研究經費也是必要條件。各國政府也大力投入新冠病毒疫苗的研製工作，以期儘快解決這一全球緊急事件。國家自然科學基金委員會緊急啟動新型冠狀病毒專項項目[19]；英國政府向CEPI捐贈2000萬英鎊[20]。馬雲公益基金會、騰訊公益慈善基金會等國內組織也在資助一些研究團隊。
此外，2017年在瑞士達沃斯成立的非營利組織——流行病防範創新聯盟（CEPI）也及時響應，先是宣佈擴展此前與Moderna、昆士蘭大學、Inovio Pharmaceuticals 以及 CureVac的合作協議，藉助其疫苗開發平臺技術攻克新冠病毒[14][21]；隨後還促成葛蘭素史克佐劑技術，與昆士蘭大學的“分子鉗”技術平臺合作研發疫苗[22]。另外，CEPI從2月3日至14日，還開放一項公開基金，面向能快速研發新冠病毒疫苗團隊[23]。
根本動力或許還是商業考量。除了出於公共衛生狀況的責任感，疫苗潛在的收益，也是這些入局者們放手一搏的動機。若能得到幸運女神眷顧，疫苗及時研製成功，中國市場強大購買力將為獲勝企業帶來難以估量的經濟收益，更能成為外企開啟中國疫苗市場的契機。
儘管疫苗的研製和生產尚需時日，且成功與否都是未知數，但剛投入研製疫苗的公司已初嘗甜頭：這些公司品牌曝光度大增，股價也迅速上漲。
如港股上市公司康希諾生物股價持續上漲，屢創歷史新高，此前還提交了A股的招股書，欲借勢衝擊科創板；而在2月7日美國國家衛生研究院宣佈Moderna研發疫苗進展順利後，後者股價飆升10%以上。
觀望者繼續獨善其身，入局者則想扭轉乾坤，但隔離等手段產生的正面效果逐漸顯現，結局很可能等不到他們出手就被改寫。但拋卻時間問題，還有多種困難——
一方面，人們寄予厚望的mRNA疫苗並非完美，迄今還沒有mRNA疫苗被獲批上市。進入臨床試驗階段後，mRNA疫苗依舊面臨著動物實驗與臨床結果吻合度較差、RNA病毒容易突變致使疫苗失效等挑戰。
另一方面，HPV及流感疫苗一針難求的事實表明，即便新冠肺炎疫苗研製成功，產能是否能滿足巨大市場的需要，也是個未知數。
人類曾經通過疫苗已經徹底消滅了天花，但歷史告訴我們，在疫情面前也不要對疫苗抱有過高的期望，戴好口罩、勤洗手、做好自我防護可能是更務實的選擇。
借用遊戲《瘟疫公司》中病原體被徹底清除後出現的一段話：
“世界在經歷了一場可怕的瘟疫後即將把新型冠狀病毒給根除。已經病亡的人員將不會被人們所遺忘。”
而這些企業的選擇和付出是否會被遺忘呢？
References：
[1] Poliomyelitis, World Health Organization.https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/poliomyelitis
[2] 一支疫苗的誕生——中國藥品監管 2018.07.28
[3] 北京科興生物製品有限公司2010年財報
[4] 科技部，中國研製出安全有效的SARS滅活疫苗，2004年12月06日http://www.most.gov.cn/tpxw/200412/t20041206_17862.htm
[5] Jon Cohen. Wuhan seafood market may not be source of novel virus spreading globally. Science, Jan. 26, 2020 , 11:25 PM.
[6] de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses.Nat Rev Microbiol. 2016 Aug;14(8):523-34. doi: 10.1038/nrmicro.2016.81.
[7] Joseph T W, Kathy L, Gabriel M L. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. The Lancet, Jan 31 2020.doi: 10.1016/S0140-6736(20)30260-9.
[8] Summary of probable SARS cases with onset of illness from 1 November 2002 to 31 July 2003.https://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/
[9] MERS-wikipedia
[10] GSK report of full year and fourth quarter 2019
[11] 2019 forth-quarter and full-year Sanofi report
[12] Pfizer reports fourth-quarter and dull-year 2019 results, provides 2020 financial guidance
[13] Quarterly report of Merck & co., INC. (ended September 30, 2019)
[14] CEPI, CEPI to fund three programmes to develop vaccines against the novel coronavirus, nCoV-2019. NORWAY. Jan 23, 2020.https://cepi.net/news_cepi/cepi-to-fund-three-programmes-to-develop-vaccines-against-the-novel-coronavirus-ncov-2019/
[15] 新型冠狀病毒mRNA疫苗研發正式立項，斯微生物，2020-01-28
[16] Alan J.Cann. Principles of Molecular Virology. Fifth Edition. University of Leicester, UK. Academic Press
[17] Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter & Drew Weissman. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages. 261–279(2018)
[18] 《中華人民共和國疫苗管理法》（2019年6月29日第十三屆全國人民代表大會常務委員會第十一次會議通過）——中國人大網
[19] “新型冠狀病毒（2019-nCoV）溯源、致病及防治的基礎研究”專項項目指南，國家自然科學基金委員會，2020年1月22日
[20] Jodie Rogers. UK Government supports CEPI with £20 million additional funding. 03 Feb 2020.https://cepi.net/news_cepi/uk-government-supports-cepi-with-20-million-additional-funding/
[21] CureVac. CureVac and CEPI extend their Cooperation to Develop a Vaccine against Coronavirus nCoV-2019. January 31, 2020.https://cepi.net/news_cepi/curevac-and-cepi-extend-their-cooperation-to-develop-a-vaccine-against-coronavirus-ncov-2019/
[22] GSK. CEPI and GSK announce collaboration to strengthen the global effort to develop a vaccine for the 2019-nCoV virus. 03 Feb 2020.https://cepi.net/news_cepi/cepi-and-gsk-announce-collaboration-to-strengthen-the-global-effort-to-develop-a-vaccine-for-the-2019-ncov-virus/
[23] Jodie Rogers. CEPI launches new call for proposals to develop vaccines against novel coronavirus, 2019-nCoV. 03 Feb 2020.https://cepi.net/news_cepi/cepi-launches-new-call-for-proposals-to-develop-vaccines-against-novel-coronavirus-2019-ncov/
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