自新型冠狀病毒感染的肺炎 (COVID-19) 疫情發生以來，抗病毒藥物的篩選與規模級製備已成為疫情防控的關鍵性工作之一。國家衛健委2月5日公佈的新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 (試行第五版) 指出，目前沒有確認有效的抗病毒藥物治療方法。當前，抗HIV藥物克力芝，瑞德西韋，中醫藥複方以及其它輔助療法表現出較好的抗新冠病毒潛力，部分藥物治療方案正處於臨床試驗階段。2019新冠病毒與嚴重急性呼吸系統綜合症(SARS) 和中東呼吸系統綜合症 (MERS) 病毒類似，三種病毒都編碼非結構蛋白、結構蛋白和輔助蛋白。基於核苷類似物藥物在治療HIV、乙/丙肝、SARS/MERS等病毒感染所展現出的療效，構建抗病毒核苷類似物前藥庫，篩選並實現特定核苷類似物的規模級製備，成為當前應對COVID-19疫情的關鍵策略。
典型的核苷類似物如法匹拉韋 (Favipiravir)、利巴韋林 (Ribavirin)、瑞德西韋(Remdesivir) 和伽利西韋 (Galidesivir)等能夠被RNA依賴性RNA聚合酶(RdRP)用以合成RNA鏈，從而阻斷病毒RNA複製。多個核苷類似物已在抗病毒治療方面具有重要應用，如法匹拉韋獲批上市用於治療流感病毒感染，利巴韋林用以治療丙肝病毒和呼吸道合胞病毒，瑞德西韋的三期臨床試驗正在武漢開展，並在此前成功用於治療美國首例 COVID-19 患者。然而，核苷類似物前藥在實際合成中面臨諸多挑戰，它們的合成步驟複雜，總產率較低，多個藥物中間體的提純需要使用柱色譜分離，這些極大程度上限制了規模級製備。
新冠肺炎疫情阻擊戰役打響後，為了集中優勢力量，加強抗新冠病毒藥物的研發攻關，中國科學技術大學化學與材料科學學院在春節後迅速徵集了院內以有機化學為主體的合成化學相關專業的科研人員，以實現系列抗病毒核苷類似物藥物的高效合成與規模級製備，並構建抗新冠病毒核苷類似物篩選庫為主體目標展開攻堅。由學院20餘位教授、副教授和博士後自願報名組成的攻關團隊根據核苷類似物前藥的結構模塊進行分工，組成了由顧振華、杜平武、王細勝、康彥彪四位教授分別領導的攻堅小組，面對原材料獲取困難、研究生無法返校參與實驗等不利因素，不忘初心，牢記使命，小組之間通力合作，執著攻關。目前，攻關團隊已實現了系列抗病毒類似物前藥的實驗室合成；針對極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實現公斤級規模的實驗室製備，工藝路線適合進一步放大以進行工業化生產。
在團隊攻關過程中，首先針對手性膦中間體及其原料製備難以放大的問題，通過對反應原理的深入研究來發展反應技術和改進工藝，突破性地實現了一鍋公斤級製備。研究中還創新發展了滷代鹼基類似物的高效合成方法，三步反應，從原料到產物，不經色譜柱分離，即能獲得高純度產物，此創新路線適合工業級放大生產。鹼基類似物與糖環偶聯的關鍵性步驟，是核苷類似物前藥合成的瓶頸之一，直接決定了核苷類似物合成的規模和總體收率。針對五元內酯環活性低、易於烯醇化和消除、滷代鹼基類似物脫滷等關鍵難題，攻關團隊創新性地提出了'大位阻金屬有機反應物替代”、“多重保護基”、“添加鑭系金屬鹽調控親核性”等策略，併成功實現了規模級製備。已為相關科研機構提供核苷類似物前藥樣品用以基礎研究。
在攻關過程中所發展的關鍵中間體合成新技術正在撰寫並擬申請發明專利，同時將為相關科研機構和兄弟院校免費提供核苷類似物抗病毒前藥樣品 (僅限於抗新冠病毒方向的基礎研究，且具備相關研究條件)。如需提供技術支持和獲取用於基礎研究的樣品，請電子郵件聯繫中國科大化學與材料科學學院([email protected])。
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