2 月 1 日，我們發表《疫情當頭，“蹭熱點”的營銷不可取！ 》，提醒腸道產業人士在疫情之下要樹立準確的營銷觀。2 月 3 日，我們發表《面對肺炎疫情，腸道研究者如何助力？ 》，呼籲基礎研究工作者為抗擊疫情出謀劃策，充分發揮科研的支撐作用。
今天，藉以此文我們建議基礎研究者、產業人士和臨床醫生要重視緊急情況下臨床試驗的開展及試驗的倫理道德問題。
疫情形式緊迫，疫情地圖紅色不斷蔓延，顏色不斷加深，確診人數不斷上升。疫情動態牽扯著每一個人的心，每個人都迫切期待出現更多關於新型冠狀病毒的研究新進展，深深渴望明天的熱搜是“發現新型肺炎有效治療方案”。
來源：丁香園-丁香醫生+ 數據截止時間：2020 年 2 月 5 日 14:37
而為了更有效地應對疫情，超過 20 項臨床試驗緊急開啟。危難之時，這樣的臨床試驗是必需的也要必要的。
但是在這樣特殊時刻，研究者更應該保持冷靜客觀，遵守規範重視倫理，有效開展科學研究，保持科學性和權威性，避免引起群眾恐慌，真正做到為疫情添“力”而不添“亂”，為疫情增“碼”而不增“憂”。
特別感謝廈門大學醫學院生命倫理學者馬永慧老師對本文的建議和幫助。
疫情嚴峻
28項臨床試驗緊急開啟
近日，一則消息讓雙黃連突然成為熱搜的同時，也成為了很多人搶購的對象。一下子“雙黃連能否治療新型冠狀病毒”成為人們熱議的話題，多名專家回應認為，現在尚無臨床證據，距離能起到臨床效果還有很大距離。
據報道，雙黃連口服液目前已經在上海市公共衛生臨床中心、華中科技大學附屬同濟醫院開展臨床研究。
對於任何一種藥物而言，藥物的臨床研究是確證藥物有效性和安全性必不可少的步驟。通常，在一般情況下，在一個藥物真正上市、投入大範圍的應用之前需要經過多個流程。
在候選藥物的確定後，首先要進行嚴格的臨床前研究，包括進行藥代動力學、安全性藥理、毒理研究等等。
完成臨床前研究後，要開展臨床研究，包括 I 期、II 期、III 期，順利通過臨床研究之後才能進行新藥申請並獲批上市。
上市後，還要對藥物進行 IV 期臨床研究，也就是當藥物在大規模應用後，需要對其療效和不良反應繼續進行監測。
但是針對特殊情況，比如疫情，會有一些特殊舉措推動加速藥物的研發，但是這不意味著不進行臨床試驗。
相反在這種情況下，更要考慮如何基於現有數據篩選合適的藥物、設計合理的臨床試驗驗證，更要重視如何保護處於焦慮和絕望中的弱勢人群的權益，也更要強調相關的倫理問題。
目前，據報道，中國臨床試驗註冊中心已登記、啟動了 28 項新型肺炎臨床試驗。主要在杭州、長沙、武漢、成都、北京和重慶等地進行，試驗涉及藥物包括糖皮質激素、連花清瘟膠囊/顆粒、利巴韋林+干擾素 α-1b、洛匹那韋/利托那韋+干擾素-α2b 等。
在研藥物
瑞德西韋火速馳援
除了上述針對一系列已經上市的藥物的臨床研究以外，在研藥物的研究與應用也是應對像此次疫情這樣的緊急情況的特殊手段之一。
近期，一種名為“Remdesivir（瑞德西韋）”的在研藥物備受關注。
2020 年 1 月 31 日，新英格蘭醫學雜誌報道了美國第一列新型肺炎病人，該病人在住院後第 7 天開始使用該藥物，次日就出現了退燒、症狀減輕的現象。
美國時間 1 月 31 日，該藥物的研發公司吉利德（Gilead）發表聲明（ ），“吉利德正與全球的衛生機構密切合作，提供在研藥物 Remdesivir 用於試驗性治療，以支持應對新型冠狀病毒感染的暴發。”
公司聲明中還表示 ，Remdesivir 是一種在研藥物，目前尚未在任何國家獲得批准上市，其安全性和有效性也未被證實，沒有針對新型冠狀病毒的數據。
同時，還表示了該藥物是在沒有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫生權衡了風險和獲益後，且在當地監管機構的支持下進行使用的，用於少數新型冠狀病毒感染者的急症治療。
由於有許多病原體沒有有效的干預措施，但是對於某些病原體，在實驗室和相關動物模型中已顯示出有希望的安全性和有效性的干預措施，雖然尚未對人類的安全性和有效性進行評估，但是在緊急和特殊情況下為個別患者提供這樣的干預措施也是可以得到倫理學辯護的。
不過，這些未經證實的措施引發了一系列問題：在何種情況下，才能在傳染病暴發期間向患者提供未經臨床試驗證明的干預措施？需要什麼樣的條件保障？當這些未經證實的干預措施出現時，應該進行怎樣的倫理審查和監督？如何獲得患者的知情同意？需要向患者告知什麼信息？干預措施產生的數據如何公開共享？
WHO針對特殊時期的臨床試驗指南
事實上這些問題，在 2014 年爆發的埃博拉疫情就已出現。2014 年 2 月西非開始爆發大規模的埃博拉疫情。同年 8 月，根據《國際衛生條例》，疫情在當時被定義為“國際關注的公共衛生緊急事件（PHEIC）”。在抗擊埃博拉期間，也緊急啟動了多項臨床試驗。
而其中個別臨床試驗的開展被人質疑是否存在倫理問題。比如一項在泛非臨床試驗註冊委員會（Pan AfricanClinical Trials Registry Committee）註冊，但後來撤回的臨床試驗1。該試驗建議評估胺碘酮（amiodarone）對埃博拉患者的療效和安全性。胺碘酮是一種抗心律失常藥，可用於預防或治療數種心律不整，但是臨床前關於該藥物抗病毒活性的數據非常有限2。
此前，曾有 65 名埃博拉患者接受胺碘酮治療，其中 63%死亡。這項研究的作者承認，沒有證據表明胺碘酮對這些患者有任何有益的影響2。
因此一些臨床醫生質疑，在這樣的高風險背景下，給予胺碘酮治療埃博拉是否符合倫理規範3。無論任何情況下，“不傷害”原則都應是首要的考慮，即便沒有有效藥物，患者的絕望和期待也不應該成為開展臨床試驗或試驗性治療的理由。又比如另外一項由 Fedson 等人開展治療埃博拉的研究，該研究使用阿託伐他汀（atorvastatin）和厄貝沙坦（irbesartan）4。研究人員表示，最終的死亡率為 2%，而當時疫情的平均死亡率在 40%。然而，該試驗並沒有任何關於患者治療的正式文件，而且這些死亡率似乎是研究人員之一口頭上給出的，而非發表的觀察結論4。這就產生了研究結果的科學性和可信性的疑問。
針對 2014~2016 年西非埃博拉疫情引發的倫理問題，世界衛生組織（WHO）建立了倫理工作組。該工作組負責制定流行病爆發過程中，應對所出現問題的倫理準則，並於 2016 年發佈了相關指南：Guidance for Managing Ethical Issues in Infectious Disease Outbreaks。該文件就傳染病爆發的具體倫理問題提出準則，旨在補充目前現有的公共衛生倫理指南。文件主要分為 14 部分，其中第 9 部分特別就未經證實的干預措施的緊急使用建立了相關的倫理準則。
該指南指出，在正常情況下，這些干預措施應該經過臨床試驗的檢驗，產生關於安全性和有效性的可靠證據再進行應用。
然而，在具有高死亡率的疫情背景下，在臨床試驗之外的緊急基礎上為個別患者提供實驗性干預在倫理上是合適的，條件是：
- 沒有有效的治療方法；
- 不可能立即開展臨床研究；
- 至少從實驗室或動物研究中可以獲得干預的有效性和安全性的初步支持數據，並且在進行有利的風險-收益分析的基礎上，由適當資格的科學諮詢委員會建議在臨床試驗之外使用干預;
- 國家有關部門和具有相應資質的倫理委員會已批准使用；
- 有足夠的資源以確保風險最小化；
- 獲得患者的知情同意；
- 對干預措施的緊急使用進行監控，並及時將結果記錄在案，與更廣泛的醫學界和科學界共享。
在這些情況下使用了試驗性干預措施被稱為“對緊急使用未經登記和試驗性干預措施的監測（MEURI）”。
同時，指南還強調了在進行這些試驗性干預措施的時候要遵循以下 7 大原則：
- 倫理監督的重要性
- 有效的資源分配
- 風險最小化
- 收集和分享有價值的數據
- 知情同意的重要性
- 社區參與的必要性
- 在資源稀缺的情況下進行公平分配
因此，在抗擊新型冠狀病毒的時候，我們也應該遵守這樣的準則和要求，開展嚴謹、高效的臨床研究，協同科學與臨床，真正“助力”抗擊疫情。
期待：疫情下規範的微生態研究
國家衛健委最新發布的《》（後簡稱“診療方案第五版”）中新增“要避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物”。
根據診療方案第五版內容顯示，存在少數新型肺炎患者會出現消化道不適症狀。另外，針對重症患者，可使用腸道微生態調節劑，維持腸道菌群平衡。這提示我們可能要重視患者的腸道菌群平衡，防止繼發性細菌感染等問題發生。
之前也有研究發現腸道菌群可能會在肺炎中發揮作用。有可能是通過腸道中的消化副產物影響免疫系統從而調控肺部的炎症。另外，腸道菌群和肺部菌群可能會通過淋巴中的液體互相交換。
近年來，關於微生物組的研究迅速增加，僅 2018 年就出現了超過 10000 篇。越來越多的人類疾病被認為與腸道疾病有關係，正如近期加拿大艾伯塔大學的 Jens Walter 在 Cell發表的觀點文章中所說的那樣，“這種改變與發生的疾病之間是因果還是伴隨，或者乾脆就不相關，在很大程度上尚待解決”。
對於通過齧齒動物實驗得到的結論，Walter 表示：“我們認為這種跨物種的推論是難以令人信服的，並且誇大了腸道微生物組在人類疾病中的作用。我們主張採用更嚴謹和批判的方法來推斷因果關係，以避免錯誤的概念和防止不切實際的期望，這些期望可能會破壞微生物組科學的信譽，並延遲其轉化。”
疫情之下，我們理解每個人的拳拳之心，我們也期待出現更多切實有效的藥物和治療方案。但也正是因為情況緊迫、人命關天，所以不論是腸道領域的基礎研究者、產業人士，甚至是一線臨床人員，還是其他領域的相關人士都應更加慎重，更加註重循證，重視倫理。
在此，我們特別倡議在緊急特殊情況下應該注重臨床試驗的開展。另外，結合 WHO 發佈的指南，我們建議緊急特殊情況下的臨床試驗也應遵守以下 10 大基本原則：
- 嚴謹的科學設計和合理的計劃安排，確保試驗研究的有效性
- 充分的風險-收益評估，確保試驗風險最小化
- 保護研究參與者的隱私，防止隱私數據的洩露
- 必要的知情同意程序，確保參與者的知情權
- 遵守適當的獨立審查程序，保證試驗的合規性
- 公平進行參與者的招募與甄選，確保選擇的公正性
- 建立良好的研究人員與社區之間的合作伙伴關係，推動加快臨床試驗
- 免除或支付少量治療費用，考慮補償個人參與研究的任何費用
- 研究資源的評估，設置合理的應急計劃，確保試驗的順利進行
- 保護和培訓研究人員，確保研究人員的安全性
最後，想說：立春剛過，相信屬於每一箇中國人，屬於我們的春天也馬上會到來。沒有一個冬天過不去，加油中國！
參考文獻和資料
1.PanAfrican Clinical Trials Registry. Tygerberg, South Africa. Clinical studyprotocol to assess efficacy and safety of amiodarone in patients with EbolaVirus Disease (EVD) in Sierra Leone.; 2015 Jan 26 [cited 2015 Dec 5].
2.Turone F.Doctors trial amiodarone for Ebola in Sierra Leone. BMJ. 2014. November 27[cited 2015 Dec 8]; 349:7198.
3.Gupta-WrightA. Doctors trial amiodarone for Ebola in Sierra Leone: Rapid Responses. BMJ.2014. December 27 [cited 2015 Dec 1]
4.Treatingthe Host Response to Ebola Virus Disease with Generic Statins and AngiotensinReceptor Blockers. Fedson DS, Jacobson JR, Rordam OM, Opal SM mBio. 2015 Jun23; 6(3):e00716.
5.Richardson,T., Johnston, A. M., & Draper, H. (2017). A systematic review of Ebolatreatment trials to assess the extent to which they adhere to ethicalguidelines. PLoS One, 12(1).
6.Fallah, M.P., & Skrip, L. A. (2019). Ebola therapies: an unconventionally calculatedrisk. The Lancet, 393(10174), 850-852.
7.WorldHealth Organization. (2016). Guidance for managing ethical issues in infectiousdisease outbreaks.
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