在過去的十多年裡，越來越多的研究表明腸道菌群深刻影響著免疫系統的發育和功能。更重要的是，越來越多的研究也發現一些特定的腸道細菌參與局部和全身炎症性疾病的發病。由於全身性炎症被認為是艾滋病毒（HIV）感染者發病和死亡的主要原因之一，那麼腸道菌群是否在HIV感染中發揮了某些重要的作用呢？今天（12月1日）是世界艾滋病日，我們就一起來聊聊HIV與腸道菌群那些事兒，看看HIV感染者和未感染者之間的腸道菌群差異，以及這些差異是如何影響宿主的免疫狀態的。
HIV感染的炎症性後果
艾滋病是一種由HIV病毒導致的免疫缺陷綜合徵，是一種慢性免疫受損的疾病。慢性免疫激活是HIV感染者疾病進展和死亡的一個主要驅動因素。一旦疾病發展到晚期，CD4+和CD8+ T細胞免疫激活是決定艾滋病生存時間差異的主要因素。雖然抗逆轉錄病毒治療在現代已被證明是成功的，但是接受抗逆轉錄病毒治療的患者中，有相當比例的人沒有表現出全身性炎症的解決。持續性炎症與心血管事件增加、肝臟疾病加速、免疫恢復受損和死亡率密切相關。因此，逆轉持續性炎症仍然是恢復HIV感染者健康和壽命的主要目標。
利用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的非人靈長類動物模型顯示，初級感染未經治療的突出事件之一是胃腸道CD4+ T細胞的大量耗竭。此外，那些仍留在腸道內的CD4+ T細胞中，產生IL-17和IL-22的細胞亞群（Th17細胞）被特別耗盡。這些細胞和細胞因子可以通過誘導抗菌肽、黏液產生和損傷修復來增強腸道黏膜屏障功能。這些細胞的減少可能導致腸道黏膜屏障受損，從而使得一些細菌產物從腸腔進入循環系統而導致炎症和疾病進程。
HIV感染者和SIV感染的非人靈長類動物模型中也發現胃腸道屏障的一些其它影響。腸黏膜CD4+ T細胞總體數量的減少發生在感染早期，在抗逆轉錄病毒治療期間不能完全恢復。SIV和HIV感染均可導致胃腸道屏障上皮細胞層的破壞。SIV感染中也發生了Th17誘導的CD103+樹突狀細胞的丟失。此外，胃腸道表面負責產生抗菌肽的潘氏細胞，表現出抗菌肽產生的增加。在HIV和SIV感染中，腸黏膜巨噬細胞也表現出吞噬功能受損和微生物產物清除功能受損。
HIV感染的菌群紊亂
HIV感染期間對胃腸道免疫屏障的干擾包括負責調節菌群組成的細胞功能障礙。細胞因子IL-17可以誘導多種抗菌肽的表達，參與塑造菌群組成，IL-17的缺失會導致菌群的改變，從而加劇全身炎症。此外，巨噬細胞功能的破壞也可以導致腸道菌群的改變，足以引起局部和全身性炎症。
那麼，HIV感染會改變腸道菌群組成，而這種改變可能導致HIV的炎症病理嗎？大量的人群調查研究比較了HIV感染者和未感染者的腸道菌群組成。研究發現，HIV感染者腸道中的丹毒絲菌科、腸桿菌科、脫硫弧菌科和梭桿菌屬細菌增多，而毛螺菌科、瘤胃球菌科、理研菌科和擬桿菌屬細菌減少。腸道菌群的這些紊亂與HIV疾病進展和一些炎症標記物之間存在相關性，包括犬尿氨酸/色氨酸比例、IL-6、sCD14、IL-1β和外周T細胞激活。
HIV感染者菌群紊亂的直接炎症性後果
HIV感染相關的菌群紊亂與全身免疫激活升高之間的聯繫可能在於一些能夠直接刺激宿主炎症的腸道細菌數量的增加，尤其是包括腸桿菌科在內的各種變形菌門細菌的丰度增加，腸桿菌科是由許多具有易位能力的促炎症、有鞭毛、可運動的細菌組成的細菌科，包括大腸桿菌、沙門氏菌、假單胞菌、耶爾森氏菌和克雷伯氏菌等等。這一細菌科的成員在感染時可誘導宿主炎症並且能夠利用炎症副產物作為呼吸鏈的末端電子受體，比如中性粒細胞和巨噬細胞產生的活性氧，使它們能夠從一種內源性腸道細菌成員不能輕易利用的來源中獲得獨特的細胞能量。這一特性賦予這些細菌在宿主炎症過程中具有競爭性的生長優勢。急性和慢性HIV感染者的腸道黏膜中能夠產生活性氧的中性粒細胞數目增多，因此，感染HIV的腸黏膜中活性氧的產生可能刺激了促炎症的腸桿菌科細菌的增加，而這些細菌反過來又進一步加劇腸道炎症。這些細菌成員也具有較高的跨腸道屏障易位的能力，這也可能有助於HIV感染者的系統性免疫激活。
HIV感染者中細菌代謝物的影響
除了直接免疫刺激以外，腸道菌群影響HIV疾病進展的另一個可能途徑在於其代謝能力。色氨酸通過犬尿氨酸途徑的代謝參與HIV感染者腸道屏障的破壞。犬尿氨酸化合物與T細胞上的芳香烴受體結合，導致維持腸道屏障完整性的Th17細胞分化降低。HIV感染者中犬尿氨酸途徑的活性與Th17細胞減少、炎症和疾病進展相關。在人體內，色氨酸在吲哚胺-2,3-雙加氧酶的作用下生成犬尿氨酸，而最近有研究發現腸道細菌也具有參與這一代謝途徑的潛力。事實上，編碼犬尿氨酸產生酶的細菌丰度與系統性犬尿氨酸途徑的活性相關，而HIV感染者的腸道菌群表現出色氨酸分解代謝為犬尿氨酸的能力增加，因此，HIV感染相關的腸道細菌可能增加這些分解代謝物的局部和全身水平。腸道細菌可以產生一些結構相似的色氨酸衍生的芳香烴受體激動劑，並可調節炎症性疾病的嚴重程度。
雖然產犬尿氨酸的細菌的增加可能產生免疫調節代謝物，但是在HIV感染者中瘤胃球菌科和毛螺菌科的細菌減少，它們使腸道中產短鏈脂肪酸的主要細菌，它們的減少可能會降低某些有益代謝物的產生。短鏈脂肪酸主要是由腸道細菌發酵膳食纖維產生的，它們是結腸上皮細胞的主要能量來源，可以誘導抗炎症的調節T細胞的分化。膳食纖維的攝入減少或腸道中發酵膳食纖維的細菌減少可能通過導致促炎症的腸道細菌生長而導致腸道屏障完整性降低和結腸炎症。
脫硫弧菌是產硫化氫的細菌，硫化氫是一種對上皮細胞有毒性的化合物，可導致炎症性腸病中的腸道上皮損傷和黏膜完整性降低。因此，HIV感染時，腸道細菌產生的犬尿氨酸和硫化氫的增加以及短鏈脂肪酸的產生減少，可能導致那些維持腸道屏障完整性的Th17細胞產生的IL-17和/或IL-22持續減少、腸道上皮和黏膜完整性喪失、腸道細菌易位以及免疫激活的反向調節降低，形成一個惡性循環。恢復腸道菌群的干預措施有可能中斷腸道屏障破壞和慢性免疫激活這一惡性循環。
解決HIV感染者菌群失調和炎症問題的可能微生物療法
抗逆轉錄病毒療法的出現，使許多HIV感染者能夠活得更久。但是這種療法並不能治癒他們，那些服用這種藥物的人患心血管疾病、癌症、腎臟和肝臟疾病以及其它在艾滋病患者身上發現的疾病的風險也會增加。HIV感染還會導致影響腸道的疾病，比如胃腸道炎症、腹瀉和營養吸收問題。腸道菌群可能是導致這些炎症和疾病的重要原因，調節腸道菌群可能是解決這些問題的關鍵。
糞菌移植的作用
艱難梭菌感染是一種常見的院內感染性疾病，具有很高的復發風險，這也是一種腸道微生物介導的疾病。複發性艱難梭菌感染患者的腸道中艱難梭菌和變形菌門細菌明顯增加，而毛螺菌科和瘤胃球菌科的細菌大幅減少，腸道菌群多樣性也明顯降低。抗生素的使用是艱難梭菌感染的主要誘發因素之一，因為抗生素的使用降低腸道菌群的多樣性，這會降低定植抗性，也就是說原本被某些微生物佔領的生態位空出來，讓其它微生物抓住機會入侵定植。將健康供體的腸道細菌移植到艱難梭菌感染者腸道內，也就是糞菌移植，對於治療艱難梭菌感染非常有效，平均治癒率高達90%。艱難梭菌感染相關的菌群失調與HIV感染者有著一個共同之處，那就是變形菌門細菌的增加。糞菌移植對艱難梭菌感染的有效性提示這一方法對HIV感染相關的菌群失調也可能有效。然而，雖然HIV感染者存在菌群失調，但是HIV感染者的腸道菌群比艱難梭菌感染者保持著更大的多樣性，這可能會對外源性補充的微生物存在定植抵抗。確實，在一項小型人體試驗中，給HIV感染者進行一次糞菌移植治療，腸道菌群的變化很小，因此，提高糞菌移植效果，以允許供體微生物的成功植入是非常有必要的。例如，與來自常規處理的單一供體的糞便菌群移植相比，來自厭氧處理的多個供體的糞便菌群移植在潰瘍性結腸炎中表現出更好的療效。這些實踐在HIV感染者的糞菌移植治療中值得借鑑。
飲食干預
飲食是解釋不同人群腸道菌群差異的最重要的因素之一。大量研究比較了植物性飲食和動物性飲食對腸道菌群的影響，擬桿菌屬、理研菌科和脫硫弧菌科的細菌成員在動物性飲食的受試者中較為豐富，而瘤胃球菌科和毛螺菌科細菌在植物性飲食的受試者中更為豐富。雖然動物性飲食導致的腸道菌群變化與HIV感染者中所見的變化有部分重疊，但是HIV感染者中擬桿菌屬細菌的丰度與肉類的攝入無關；另一項研究顯示，HIV感染者的腸道菌群組成與飲食之間幾乎沒有相關性。因此，這些研究提出了這樣一種可能性，即在HIV感染者中，腸道免疫屏障的破壞和炎症可能對腸道菌群組成有著顯著影響。通過飲食干預以恢復HIV感染者中大量缺失的腸道細菌或促進促炎細菌的競爭對手的生長，是具有一定的成功可能性的。
細菌酶的抑制
腸道細菌的某些代謝產物可以導致疾病的發生。例如，細菌代謝物氧化三甲胺已被證明有助於小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成，並與人類的動脈粥樣硬化密切相關。利用小分子靶向細菌酶抑制這些代謝物的產生，可以阻斷細菌的致病性，這是一種通過調節菌群代謝來改善人類健康的新策略。HIV感染時，儘管進行抗逆轉錄病毒治療，但是與一般人群相比，心血管疾病的發病率仍然增加。這些人群之間的氧化三甲胺水平沒有差異，因此，抑制這一細菌代謝途徑可能不會緩解HIV感染相關的炎症性心血管共病。然而，前面我們提到，腸道細菌利用色氨酸代謝產生犬尿氨酸的潛力可能參與HIV感染者的疾病進程，那麼，通過抑制腸道細菌犬尿氨酸途徑的代謝活性或HIV感染過程中被認為具有促炎症作用的代謝途徑，可能有助於恢復HIV感染者Th17細胞調節的腸道屏障功能和降低全身性炎症。
通過抑制細菌代謝來調節腸道菌群的功能，也為抑制那些在炎症環境中大量繁殖並加劇炎症的腸道細菌的活性提供了一種方法。化學抑制鉬輔因子依賴的微生物呼吸途徑可以阻止這些兼性厭氧菌在炎症過程中大量繁殖，防止這些細菌建立一個促進其生長和宿主炎症反應的惡性循環。因此，使用傳統的小分子抑制劑抑制細菌途徑是減輕腸道菌群的病理效應的另一種方式，這也可能有助於緩解HIV感染相關的腸道菌群的潛在促炎作用。
靶向清除腸道細菌成員
噬菌體是一種感染細菌的病毒，它可以導致細菌裂解並清除。二十世紀早期，噬菌體對抗傳染病的實驗和臨床應用在美國、西歐和東歐廣泛開展。蘇聯在解體前的幾十年裡，噬菌體繼續被開發和用於治療，以對抗人類細菌感染，噬菌體制劑被大規模地商業化生產，以對抗志賀氏菌、假單胞菌、變形桿菌和葡萄球菌等。然而，質疑噬菌體療效的相互矛盾的研究阻礙了人們的熱情，20世紀30年代抗生素的出現減少了西方國家對噬菌體療法的使用和探索。
然而，抗生素是把雙刃劍，它們的廣泛使用不僅殺死了有害微生物，同時也殺死了很多對宿主有益的微生物，包括那些對艱難梭菌等有害病原體具有定植抗性的有益微生物。此外，不斷增加的抗生素耐藥性問題又重新激發了人們對噬菌體治療的興趣。噬菌體具有更高的特異性，相對來說更加安全。它們在西方國家已經開始應用，被用於治療牲畜感染，殺死農產品中的食源性病原體（比如單核增生李斯特菌、腸桿菌等）以及消除植物病原體。噬菌體精準編輯人體腸道菌群的能力值得進一步研究，這一方法有望消除HIV感染者中顯著富集的細菌，比如梭桿菌屬、變形桿菌門和丹毒絲菌科的細菌。
外源補充有益微生物
益生菌是指能夠對宿主健康產生有益影響的活性微生物，被發現具有許多的健康益處。外源補充益生菌也被用於緩解許多腸道功能異常，比如腹瀉、便秘、炎症性腸病等等，但是不同的菌株往往具有不同的效果。選擇一些能夠與致病性細菌競爭併產生定植抵抗的有益菌菌株，可能效果更佳。瞭解HIV感染者腸道中的促炎細菌，有助於選擇特定的與這些促炎症的腸道細菌競爭的有益細菌，從而將那些加速炎症及相關共病的有害細菌清除出去。此外，外源性補充HIV感染者腸道中缺失的細菌，比如瘤胃球菌科和毛螺菌科的細菌成員，也為恢復短鏈脂肪酸的產生和黏膜屏障的免疫調節提供了途徑。通過外源性補充這些有益微生物能否改善HIV感染者的腸道炎症狀態仍有待測試。
總結
總而言之，HIV感染者的腸道菌群與一般人群相比具有顯著差異，抗逆轉錄病毒治療雖然能夠控制外周血中的病毒載量，但是無法逆轉腸道菌群的變化，也無法解決其全身性炎症。腸道菌群紊亂與菌群移位與系統性炎症反應和異常的免疫激活密切相關，也影響著HIV感染者的免疫重建和疾病進展。
腸道菌群在艾滋病進展中起著複雜的致病作用，值得進一步研究。腸道細菌代謝的免疫調節作用以及細菌易位對免疫的直接刺激，被認為是導致艾滋病的可能機制。糞菌移植、飲食干預、細菌酶抑制、噬菌體靶向治療以及合理選擇益生菌等是調節腸道菌群的良好策略，值得在HIV感染者中進行嘗試。
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