2019年10月22日至23日，在美國舊金山召開的國際生物技術投資者大會《2019BIO投資者論壇》上，博雅控股集團旗下美股上市公司
TG醫療董事長許曉椿博士分享了團隊開發的CAR-T Xpress免疫細胞存儲平臺。許博士介紹道，該平臺已經成功解決CAR-T細胞製造面臨的成本高、效率低、患者入選合格率以及T細胞資源匱乏等問題，為CAR-T療法的產業化提供了一種解決方案。CAR-T一直被認為是唯一有可能徹底清除癌細胞的方法，在癌症治療領域與PD-1齊名。截止到發稿日，我國已經有2款進口、3款國產PD-1類產品在臨床上造福癌症患者，那麼CAR-T類產品進展如何？2019年11月3日，在2019騰訊科學We大會上，癌症免疫學家、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院終身教授、CAR-T細胞療法創始人之一Carl June介紹了CAR-T細胞療法的最新進展。他表示，美國FDA已於2017年8月批准CAR-T療法，而中國預計明年可能也會批准。
何為CAR-T？
CAR-T，全稱為嵌合抗原受體T細胞免疫療法，其原理是採用生物技術改造T細胞，使其認識腫瘤細胞，從而發揮殺瘤功效。用通俗的話說就是：人體的T淋巴細胞在人體中扮演“戰士”的角色，負責抵禦和消滅感染、腫瘤、外來異物等“敵人”。但再強壯的戰士也必須得有精準的指揮，才能打好一場勝戰。此時，“CAR”（中文學名叫“嵌合抗原受體”），就發揮著類似定位導航的作用。通過基因工程技術將T細胞激活，並裝上“定位導航裝置”CAR，專門識別體內腫瘤細胞，並通過免疫作用釋放多種效應因子，高效地殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。
圖片來源：互聯網，中康產業資本研究中心
CAR-T治療分三步：（1）抽取患者T細胞；（2）改造T細胞；（3）最後輸回患者體內。
圖片來源：互聯網，中康產業資本研究中心
CAR-T的研究進展——血液瘤先行，實體瘤追隨；多靶點齊頭並進
目前的研究表明，CAR-T療法在血液瘤領域治療效果顯著，而在實體瘤領域暫時未收到較好的治療效果，因為實體瘤的腫瘤微環境限制了CAR-T的進入。因此當前進入臨床階段的CAR-T療法大都是針對血液瘤的。
在血液瘤領域，目前研究最多最成熟的靶點是CD19。另外，BCMA靶點的研究也在近兩年逐漸被挖掘。兩個靶點的CAR-T在血液瘤取得成功後，許多新的靶點正在被不斷探索。
圖表 3 CAR-T血液瘤靶點研究數量
數據來源：《CAR-T cells beyond CD19, UnCAR-Ted territory》，中康產業資本研究中心整理
雖然CAR-T當前被證明在實體瘤領域效果並不理想，但研究者們在實體瘤領域的CAR-T研究從未間斷，反而更加活躍，不斷探索各個靶點的可能性，並且新型的CAR-T構建方式也在不斷呈現。
圖表 4 在研CAR-T實體瘤靶點統計
數據來源：《CAR-T for Targeting Solid Tumors》，中康產業資本研究中心
CAR-T在國際上的商業化進展
過去，CAR-T細胞免疫療法在全球只有3個臨床試驗，而且都是在美國。2015年，諾華、凱特（KITE）、朱諾（JUNO）等公司先後在初步臨床試驗中完成了對CD19靶點CAR-T的技術驗證。此後，國際上CAR-T初創公司如雨後春筍般湧現，被科學家和資本們寄予厚望。根據CAR-T細胞療法創始人之一Carl June在2019騰訊科學We大會上的介紹，“現在已經有400多個遍佈全世界的臨床實驗”。
隨著全球CAR-T研發數量增多，進入臨床階段的CAR-T數量也顯著增多。
圖表 5 全球CAR-T新增臨床試驗數量情況（個）
資料來源：《The global pipeline of cell therapies for cancer》，中康產業資本研究中心
由於相信細胞免疫療法是目前唯一可能治癒癌症的治療方案，國際大藥企對CAR-T的研究頗為重視，血液瘤與實體瘤齊頭並進，進行多靶點開發與探索。
圖表 6 國際藥企的研發靶點和適應症情況
資料來源：公司公告，中康產業資本研究中心
2017年，CAR-T行業迎來了具有標誌性的重要時刻：美國FDA批准了2款CAR-T細胞療法上市！不僅開啟了人類抗癌史的新里程碑，也打開了CAR-T細胞治療的商業化之路。
圖表 7 迄今為止國際上CAR-T產品的上市情況
資料來源：Novartis，Gilead，中康產業資本研究中心整理
近年來，CAR-T不僅成為了科研聚集重地，也是生物技術產業新的經濟增長點。據Coherent Market Insights分析，預計到2028年，CAR-T療法全球市場規模將達85億美元。
CAR-T療法未來巨大的市場空間迅速引發國際醫藥巨頭高價併購潮。
圖表 8 CAR-T行業併購情況
資料來源：公司公告，中康產業資本研究中心整理
從2款CAR-T細胞療法的上市表現來看，銷售額逐季穩步增長。截止2019年三季度，Kymiah、Yescarta兩者合計銷售額已達到5.16億美元，放量迅速，市場對CAR-T細胞療法的需求遠未被滿足。
圖表 9 已上市CD19 CAR-T銷售額（百萬美元）
數據來源：Novartis季報，Gilead季報，中康產業資本研究中心整理
CAR-T在中國怎麼樣了？
中國正由超級仿製藥大國逐步邁向創新型強國。因此，如此前景光明的新興領域，中國科學家們當然也要抓住機遇。國內的學術專家、海歸博士們於2016年前後成立了許多新興的CAR-T初創公司。2017年12月，金斯瑞旗下南京傳奇的BCMA靶點CAR-T免疫療法率先獲批進入臨床，隨後陸續有企業跟上。截止目前，共有22家公司的33個CAR-T免疫療法進入臨床試驗階段。
圖表 10 已獲批CAR-T臨床的企業（22家）及其獲批數量
數據來源：藥智網，中康產業資本研究中心整理
從CAR-T研究活躍度來看，2018年中國新增CAR-T臨床試驗獲批數量為24個，佔全球新增獲批臨床的比例達到23%！帶動了中國的CAR-T臨床研究數量達到世界領先，成為中國為數不多與國際基本處於同一起跑線的醫藥細分領域。正如CAR-T創始人之一Carl June所說：“現在對CAR-T研究最活躍的地方就在中國”。
圖表 11 迄今為止國內CAR-T申報獲批臨床試驗數量情況（個）
數據來源：藥智網，中康產業資本研究中心整理
從研究靶點來看，目前國內除了CD19、BCMA以及僅優卡迪申報的CD269靶點的CAR-T療法研究進入臨床外，其他靶點的研究還未被正式獲批進入臨床研究階段。
圖表 12 迄今為止國內CAR-T獲批臨床靶點詳情
數據來源：藥智網，中康產業資本研究中心整理
有了國際上2款CAR-T的成功上市做榜樣，各大實力藥企加速佈局。從國內的研發企業來看，實力較強的當屬金斯瑞。金斯瑞除了在國內首個獲批臨床試驗外，也已開啟了在國外的研發佈局，步伐邁在行業前列。
圖表 13 金斯瑞CAR-T產品佈局情況
數據來源：藥智網，Clinicaltrials，中康產業資本研究中心整理
近日，金斯瑞生物科技宣佈，公司旗下南京傳奇生物科技有限公司將在2019年12月7日及2019年12月9日的美國血液學會(ASH)
會議上發表LCAR-B38M和JNJ-68284528(JNJ-4528)的關鍵臨床進展，包括在中國進行的LEGEND-2研究的長期隨訪臨床研究，以及基於首次人體試驗的LEGEND-2臨床研究在美國進行的CARTITUDE-1臨床研究的初始數據資料。作為我國CAR-T研究領域的領頭羊，它的臨床進展必定受到萬千矚目。道長且阻，行則將至
儘管CAR-T研究如火如荼地進行著，但實際上當前其產業化受阻。CAR-T療法還有一些社會挑戰必須要解決，因為療法的產業化面臨著不可忽視的阻礙因素——成本與效率問題。
因為是針對每個病人量身定製的療法，所以CAR-T療法非常貴，治療效率也不太理想，產業化的實現比較困難。將來，如果能夠找到第三方的CAR-T細胞，進行集中生產，然後供多個病人使用，就會降低成本、提高效率。
另外，CAR-T療法還面臨著細胞因子風暴、脫靶性、靶向細胞毒性等安全性與療效性問題需要解決，路漫漫其修遠。
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