單克隆抗體（後稱單抗）在經過長達30多年的科研積累後，從基礎研究、臨床研究再到商業化戰略，在各方面日趨成熟，成為當今醫藥領域的主流分支。
單克隆抗體的發現和興起
最早，抗體是在1890年由生理學家Emil von Behring和微生物學家Shibasaburo Kitasato發現的，他們在接觸白喉的破傷風毒素的動物血液中發現了作為保護性抗毒素的抗體。從那時起，抗體就成為了一個主要的研究課題，因為它在適應性免疫和廣泛的特異性中起著關鍵性作用。
1975年，免疫學家Georges Köhler和César Milstein在《Nature》雜誌發表了一篇關於如何使細胞產生已知特異性抗體的報道。這一發現為患有自身免疫和癌症疾病的人們帶來了重大的生物學突破，為未來抗體的臨床試驗成功奠定了基礎。
▲ 小鼠淋巴細胞通過雜交瘤技術產生單克隆抗體（圖片來源：nature）
20世紀80年代中期，隨著研究者們尋求以基因工程技術對鼠源性單抗進行改造，嘗試對其人源化處理（之前的實驗均在老鼠身上進行，屬於鼠源性），如將鼠源抗體可變區與人抗體恆定區拼接而形成嵌合抗體或將鼠抗體可變區的互補決定區(CDR區)與人的抗體的互補決定區互換構成人源化抗體等。以上抗體技術的建立，解決了抗體藥物異源性的問題，進一步促進了抗體藥物的廣泛應用。
在不斷髮展下，單抗除了對醫學診斷的影響外，在治療自身免疫性疾病和癌症方面也取得了巨大的成功。2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予了通過抗體介導的抑制負性免疫調節的癌症治療的發現。可見單抗的作用越來越大，據統計發現其市場規模已達數百億美元，未來有望大幅增長。單克隆抗體的作用越來越大，市場規模已達數十億美元，未來有望大幅增長。
六大靶點藥物研發及獲批上市進展
單克隆抗體是由單個B淋巴細胞克隆所分泌的抗體，由於B淋巴細胞只能產生一種專有的、針對一種抗原決定簇的抗體，所以具有理化性質高度專一、生物活性單一、與抗原結合特異性強等特點。
與傳統的小分子藥物相比，單抗的靶點數量相對要少的很多。這主要首先由於抗體本身的性質。一般來說，抗體分子的分子量較大，結構複雜，絕大多數抗體只能對位於細胞膜表面及分泌出來的分子發揮作用，而對於細胞內的分子則很難產生功效。
根該行業調查發現，目前發展比較成熟的，在國內均有企業處於Ⅲ期臨床的單抗靶點主要為六類：PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR、TNF-α/TNFR2，估值分別為：2632.43億、249.35億、195.23億、393.06億、364.74億、1258.71億。
- PD-(L)1
▲PD-(L)1單抗特異性結合靶點激活機體自身的免疫系統
免疫檢查點抑制劑：PD-(L)1廣譜抗癌單抗，是目前目前免疫療法中最熱門的靶點，它通過阻斷處於激活狀態下T細胞的PD-1與腫瘤細胞的PD-L1結合，重新恢復了機體自身免疫細胞有效識別腫瘤的免疫能力。目前
自2018年以來，君實、信達、恆瑞分別開發的三款國產PD-1抗體陸續獲批上市，目前僅有百濟神州的PD-1抗體處於審評狀態，並且百濟神州、君實生物、信達生物、恆瑞和康方天成的新適應症開發已進入Ⅲ期臨床。可見，PD-1單抗藥物的競爭日漸激烈。
- CD20
CD20單抗主要用於治療非霍奇金淋巴瘤等血液病，目前全球上市的單抗包括第一代人鼠嵌合的利妥昔單抗等、第二代全人源單抗的奧法妥木單抗（商品名Arzerra）和第三代的阿妥珠單抗（商品名Gazyva）。
就國內而言，復宏漢霖的“漢利康”（利妥昔單抗生物類似藥）率先於2019年2月獲得首個國產抗CD20抗體的上市批准，也是國內首個上市的生物類似藥，適應症為非霍奇金淋巴瘤。另外，還有信達生物、正大天晴、海正藥業、神州細胞、喜康生物的抗CD20抗體處於Ⅲ期臨床試驗中。
- HER2
▲HER2信號通路（圖片來源：clincancerres.）
HER2單抗主要用於治療HER2陽性乳腺癌和胃癌。目前，羅氏三大HER2單抗（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1）佔據了主要市場，其最成功的抗體偶聯藥物（ADC）也在該領域誕生（羅氏的Kadcyla）。
就國內而言，三生國健和復宏漢霖率先提交了抗HER2單抗的NDA申請，另外緊隨其後處於Ⅲ期臨床開發的還有海正藥業、正大天晴、百奧泰、嘉和生物，預計未來不久將會有首個國產抗HER2抗體上市。
- VEGF/VEGFR
▲VEGF配體家族及VEGFR受體家族
▲VEGF激活VEGFR2相關下游信號通路
VEGF單抗的原理是通過阻斷腫瘤血管生成，常用於治療結直腸癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌以及老年黃斑變性 （國內臨床階段針對的適應症集中在肺癌和結直腸癌）。目前上市的大分子藥物包括貝伐珠單抗和雷珠單抗等。
就國內而言，進展最快的貝伐珠單抗類似藥是18年8月提交NDA的齊魯製藥和19年1月提交NDA的信達生物，另有恆瑞醫藥、復宏漢霖、正大天晴、華蘭生物(華蘭基因)、沃森生物(嘉和生物)等多家企業處於Ⅲ期臨床階段。
- EGFR
▲EGFR的信號傳導途徑（圖片來源：clincancerres.）
EGFR單抗能夠阻斷EGFR結合位點，從而抑制腫瘤的生長，其適應症主要包括結直腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、頭頸鱗癌等。目前全球上市的藥物包括西妥昔單抗和帕尼單抗，國內上市的類似藥物為百泰生物的尼妥珠單抗（用於鼻咽癌治療，食管鱗癌、宮頸鱗癌等處於臨床Ⅲ期），並且公司正在開展3項Ⅲ期臨床以拓寬適應症，另有邁博製藥處於Ⅱ期臨床階段。
- TNF-α/TNFR2
TNF單抗是自身免疫疾病的重要靶點，主要用於治療類風溼性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病。全球上市的大分子藥物包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗和依那西普（融合蛋白），其中阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗均是全球銷售額超50億美元的藥物，尤其阿達木單抗處於遙遙領先的Top1，因此該領域的市場容量巨大。
目前該靶點已有3款國產融合蛋白上市，分別為三生國健的“益賽普”、海正藥業的“安佰諾”和賽金生物的“強克”。而抗體藥物開發方面，就在今年11月7日，我國首款阿達木單抗類似物——國內進展最快的、由百奧泰自主研發的格樂力獲批上市，其他開發進展較為迅速的還有海正藥業的HS016、信達生物的IBI303、和復宏漢霖的HLX03，均處於NDA階段，這些品種均為阿達木單抗生物類似藥。此外，還有海正藥業、賽金生物、正大天晴、嘉和生物、君實生物、齊魯製藥開發的品種均已進入Ⅲ期臨床，涵蓋了對標阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普的產品。
結語
在全球抗體藥物產業強勁發展的浪潮中，抗體研發的一切正在慢慢改變。在抗體工程藥物中，腫瘤抗體藥物更是異軍突起，獨佔一半天下，單克隆抗體藥物以其獨特的作用機制及高效性，在抗惡性腫瘤的治療中發揮了不可估量的重要作用。國內抗體藥物產業也已經實現了從基礎研究到產業化的跨越，抗體的產品逐漸增多，市場逐漸擴大。
目前，與國外相比，中國抗體藥物市場空間還非常巨大，在國家政策不斷支持，人才不斷聚集的時代下，單抗產業正進入關鍵的發展時期，市場正在積極鼓勵企業和高校做創新藥，開發具有自主知識產權的培養基和細胞培養工藝平臺，積累大規模培養技術和生產技術，選擇合適的產業化方式，促使整個抗體藥物產業健康發展。
1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-02840-w
2.高倩,江洪,葉茂,郭文娟.全球單克隆抗體藥物研發現狀及發展趨勢[J].中國生物工程雜誌,2019,39(03):111-119.
3.https://mp.weixin.qq.com/s/HzdZLzW8yBtArzpPDb-vyQ
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