11月5日，武田（Takeda）製藥有限公司和MD安德森癌症中心（MD Anderson）宣佈了一項獨家許可協議和研究協議，以開發臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR NK細胞療法，用於治療B細胞惡性腫瘤和其他癌症。
根據協議，武田將獲得MD Anderson的CAR NK平臺的訪問權，並擁有其已商業化的多達四個程序的專有權，其中包括針對CD19的CAR NK細胞療法和針對B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR NK細胞療法。武田與MD Anderson還將開展研究合作，以進一步開發這些CAR NK計劃。
▲ Katy Rezvani，MD（圖片來源：mdanderson.org）
醫學博士Katy Rezvani說：“我們的願景是開發一種病人可以在門診現場使用的CAR NK細胞療法，來改善現有的治療方式，從而使更多的患者得到有效、快速和最小毒性的治療。而武田在血液系統惡性腫瘤方面的專業知識以及致力於開發下一代細胞療法的規劃，可以幫助我們團隊推進CAR NK細胞療法的發展。”
CAR NK細胞療法
NK（naturalkiller）細胞是人體先天免疫系統的一部分，能對身體內遇到的各種病原體迅速作出反應，是身體正常的癌症對抗儲備，因此得名自然殺傷細胞。
它與獲得性免疫系統中的細胞毒性T細胞，扮演著相近的角色。但它們之間不同的是：通常情況下，細胞毒性T細胞需要檢測到病毒細胞表面的MHC，才會引起細胞因子的釋放，進而導致靶細胞裂解或凋亡；而NK細胞可以在沒有抗體或MHC的情況下，識別這些細胞並進行快速的免疫響應。對於那些失去自身標記的MHC-I型的細胞，NK細胞不經過激活就可以進行殺傷。而這些細胞通常是有害但不能被其他免疫細胞發現並消滅的。
▲ NK細胞主要功能（圖片來源：mdanderson.org）
為了避免對健康組織細胞造成誤傷，NK細胞通過表達KIRs (immunoglobulin(Ig)-like receptors)、CD94–NKG2和MHCI-peptide結合來負調控活性。當NK細胞識別MHC所呈遞peptide為自身抗原肽時，啟動抑制信號，阻止NK對自身健康細胞的殺傷(圖1-a)。一旦腫瘤細胞或其他損傷的細胞為逃逸獲得性免疫追殺而下調MHC消除抑制信號，NK細胞恰好可以通過某些激活信號殺傷靶細胞(missing self) (圖1-b)。即使存在抑制信號，NK細胞也可以通過啟動強激活信號通路，來激活NK細胞殺傷靶細胞(圖1-c)。NK細胞直接通過腫瘤細胞表面富集的IgG抗體啟動ADCC功能，直接殺傷腫瘤細胞，ADCC也是NK細胞殺傷靶細胞的主要方式(圖1-d)。
基於NK細胞MHC非限制性、泛特異性識別和殺傷靶細胞及快速應答的特點，科學家研發出了CAR NK細胞療法，增強了NK細胞靶向殺傷腫瘤細胞的能力，這使其在腫瘤免疫治療的應用上被寄予越來越多的關注和期待。
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MD Anderson的CAR NK平臺
為了加快過繼性細胞療法（ACT）的進程，在B細胞淋巴瘤的治療中，MD Anderson癌症中心從早期的CD19 CAR-T細胞治療模式轉向了對癌細胞具有更強殺傷力、並且治療後不會產生異常反應的CAR NK細胞療法，並因此獲得了成熟的ACT平臺。
2017年6月，他們利用臍帶血誘導分化出了NK細胞，並進行嵌合抗原受體改造，用逆轉錄病毒載體修飾CAR NK細胞，插入了識別CD19的CAR，並以傳遞基因增強其攻擊特定腫瘤細胞的效力（其中CD19 CAR增加了細胞對B細胞惡性腫瘤識別的特異性，而免疫細胞因子IL-15增強了CAR NK細胞在體內的增殖和存活）。
這項細胞療法被用於治療復發或者耐藥性慢性淋巴細胞白血病（CLL）、急性淋巴細胞白血病（ALL）以及非霍奇金淋巴瘤，並且試驗已經進入臨床Ⅰ、Ⅱ期階段。該癌症中心計劃未來將使CD19 CAR N細胞療法應用於門診。
武田：加速開發下一代CAR細胞療法
自CAR細胞療法出世後，就引起了國內外各大醫藥人士的高度關注，總部位於日本大阪的武田製藥也不例外。近兩年，該公司可謂是抓住各種機會，與各大企業相繼開展關於T細胞免疫治療的合作，不斷推進CAR細胞療法的進程。
▏▏合作一：GammaDelta Therapeutics
2017年5月，武田和GammaDelta Therapeutics宣佈建立戰略合作關係。該合作旨在基於人體組織中的γδT細胞的獨特特性，開發新型的T細胞平臺。兩家公司計劃使用這個新穎的平臺來發現和開發新的免疫療法，以治療廣泛的癌症，包括實體瘤和自身炎性疾病。
▏▏合作二：Noile-Immune Biotech
2017年9月，在美國食品和藥物管理局（FDA）批准首個CAR-T療法諾華公司的Kymriah 之後不久，武田和生物技術創業公司Noile-Immune Biotech （Noile）簽署了開發CAR-T療法的協議。
武田和Noile在現有的研究合作背景下，加強了他們的關係，並行使了一項選擇權。它獲得了NIB-102和NIB-103兩種資產的獨家授權，用於治療各種實體腫瘤適應症；並利用本公司專有的“Prime”（增殖誘導和遷移增強）CAR-T平臺，與Noile共同開發CAR-T細胞療法。
▏▏合作三：MSKCC
武田將與紀念斯隆-凱特林癌症中心（MSKCC）合作，發現和開發新型嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產品，用於治療多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病和其他實體腫瘤適應症。
這項廣泛的、多方面的合作將由CAR-T療法的先驅Michel Sadelain博士共同領導，他是 MSKCC細胞工程中心的主任，同時也是被新基（Celgene）以90億美元收購的Juno Therapeutics的科學創始人。
▏▏合作四：Crescendo Biologics
在與Crescendo Biologics的第三筆交易中，武田行使其針對腫瘤學的Humabody®許可的選擇權，以評估Humabody® VHs用於開發新型CAR-T療法。武田表示，該開發將“利用單域腫瘤靶向結合物的獨特性質，作為傳統單鏈可變片段（scFv）方法的替代方案”。
▏▏合作五：京都大學
2019年7月，武田製藥公司與京都大學的CiRA(iPS細胞研究與應用中心)宣佈將該大學的首個基於iPSc（誘導多功能幹細胞）的CAR-T療法（簡稱iCART）授權給武田，將由武田對該療法進行臨床開發。 此外，主要負責開發iCART的CiRA的Shin Kaneko博士將繼續作為武田對其後續臨床開發與應用的參與顧問。
第六項合作便是此次與MD Anderson宣佈的這項關於開發臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR NK細胞療法協定，用於治療B細胞惡性腫瘤和其他癌症。
結語
不難看出，武田對CAR細胞治療研發領域的推動非常強勁。武田製藥公司研發部總裁Andy說：“我們需要迅速而有目的地開展工作，因為我們打算在2021年啟動對CD19 CAR NK的關鍵研究。”未來期待該公司帶來更多CAR細胞療法的突破。
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1.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2019/takeda-and-md-anderson-announce-collaboration-to-accelerate-the--development-of-clinical-stage-off-the-shelf-car-nk-cell-therapy-platform/
2.https://www.takeda.com/zh-cn
3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/52029346
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