作者：Geert D’Haens，Massimo Pinzani
單位：阿姆斯特丹大學醫學中心消化內科，倫敦大學學院 肝臟和消化健康研究所
纖維化的形成是組織損傷和炎症的一種結局，其特徵是成纖維細胞合成過多的細胞外基質並在細胞外積聚。纖維化也是許多慢性疾病的併發症，幾乎可發生在所有器官。而越來越多的證據表明，各器官纖維化的致病途徑往往十分相似。
本文將討論腸纖維化和肝纖維化之間的相似性和差異性，並嘗試分析可否為這兩種疾病研發出一條共通的治療途徑。
腸道/肝纖維化的病因
腸道纖維化是克羅恩病（Crohn's disease，CD）的特徵表現，其反覆發作導致的腸道狹窄是克羅恩病最嚴重的併發症之一。美國和加拿大的一項起始隊列（inception cohort）研究表明，在確診為CD的913例兒童和青少年中，有63例（7%）患者在3年後發生腸纖維性狹窄，由於許多合併腸穿孔的患者也存在纖維性狹窄，所以腸纖維性狹窄的總髮生率應接近10%，這與丹麥隊列研究的數據相一致（確診CD時的發生率為10%，7年後的總髮生率為17%）。
肝纖維化的病因則更為複雜。許多慢性肝病，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎都會導致肝纖維化。幾年後，肝纖維化可能發展為肝硬化，這取決於遺傳學和表觀遺傳學因素，以及患者的肥胖和飲酒情況。肝纖維化和肝硬化與高發病率和死亡率相關，並增加了患者罹患肝癌的風險。據估計，全世界有8.44億人患有慢性肝病，每年有200萬人死亡。早期纖維化在很大程度上是可以逆轉的，但肝硬化是否會發生逆轉尚不明確。
對48例腸切除標本的分析表明，克羅恩病的纖維化過程主要發生在粘膜下層，其中含有增生的平滑肌細胞。
與病因學相對應的是，相較於腸道，肝臟的纖維化模式具有更大的變異性：（1）在病毒性或自身免疫性肝炎中，炎症是纖維化和纖維化由門脈延伸至小葉中央的驅動因素，並伴有早期門脈高壓；（2）在酒精性肝病、藥物性肝病和脂肪性肝病中，纖維化發生的最初機制是氧化應激（指體內氧化與抗氧化作用失衡，氧自由基過量，導致中性粒細胞炎性浸潤）；這樣，即使在沒有壞死和炎症的情況下，也會發生（小葉中央）纖維化；（3）在膽道閉鎖導致的肝纖維化中，膽汁酸受體的激活可能起關鍵作用。
肌成纖維細胞（MF），特別是來源於肝星狀細胞的MF，在各種類型的肝纖維化或肝硬化的發展中至關重要。這些細胞的分裂和增殖導致了門脈高壓和肝臟炎症。
治療腸道纖維化導致的腸道狹窄僅限於球囊擴張、狹窄成形術和手術切除。不過，上述手段雖有效果但存在侷限性。手術切除後，克羅恩病患者大多會發生復發，需要進一步的治療，約20%的患者需要再次手術切除。
同樣，尚未有抗肝纖維化的藥物被批准。儘管已證明丙型肝炎病毒的根除與肝細胞癌發病率的降低有關，但前者對肝纖維化和肝硬化的影響一直很小。當肝硬化進入晚期時，肝移植仍然是唯一的治療選擇。
新藥的研發
儘管如此，學界對腸/肝纖維化形成的分子機制的進一步瞭解已經促成了多種藥物開發方案的產生。例如，RhoA通路是成纖維細胞向肌成纖維細胞（腸道細胞外基質的主要生產者）轉化的主要途徑。因此，阻斷RhoA通路或可預防或逆轉腸道纖維化。
在一項針對白介素-36受體抗體的臨床前研究顯示[1]，抑制白介素-36受體的信號轉導可預防甚至逆轉慢性腸道炎症小鼠的纖維化。另一個臨床前研究表明[2]，局部性使用Rho相關抑制劑（ROCK抑制劑）可改善腸道纖維化。然而，由於ROCK抑制劑具有較高的心血管毒性，並不能全身性使用。其他可能用於克羅恩病的抗纖維化藥物還有靶向腫瘤壞死因子配體相關分子1A（TL1A）的抗體。
在肝纖維化方面，新型藥物的研發已經到達Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，但與克羅恩病藥物的重疊研究仍然少得驚人。以法尼醇X受體（FXR）為靶點的奧貝膽酸被證明具有顯著的抗纖維化作用，且無嚴重毒性。cenicriviroc是一種口服的趨化因子受體CCR2/5拮抗劑，抗纖維化作用顯著——至少在非酒精性脂肪性肝炎伴纖維化試驗的第一年是這樣的。半乳糖凝集素Galectin-3拮抗劑GR-MD-02的研究也正在進行中。綜上，一種治療肝纖維化的有效藥物可能很快就會問世。
儘管在肝纖維化方面，從臨床前研究到臨床研究已經取得了一定程度的成功，但克羅恩病的抗纖維化治療研究仍停步不前。目前抗腸纖維化的主要挑戰包括：（1）需將藥物有效輸送到血管灌注不足的纖維化組織；（2）抗纖維化治療所需時間較長；（3）治療纖維化的同時還要對抗炎症。
小結
動物模型顯示腸/肝纖維化均可能是可逆的。治療時間較長和潛在的毒性是抗纖維化藥物研發的一大挑戰。在未來，開發出成功逆轉腸/肝纖維化的藥物仍大有希望。
醫脈通編譯自：Geert D H, Massimo P. Intestinal and hepatic fibrosis: how are they similar? [J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. November, 2019.
DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30249-3
參考文獻：
[1] Scheibe K, Kersten C, Schmied A, et al. Inhibiting interleukin 36 receptor signaling reduces fibrosis in mice with chronic intestinal inflammation. Gastroenterology 2019; 156: 1082–97.
[2] Holvoet T, Devriese S, Castermans K, et al. Treatment of intestinal fibrosis in experimental inflammatory bowel disease by the pleiotropic actions of a local Rho kinase inhibitor. Gastroenterology 2017; 153: 1054–67.
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