生物前沿
各類腫瘤疾病中，白血病發病率在國內各地區排名第六，在兒童及35歲以下成人惡性腫瘤致死率中位居第一……現代醫學與白血病的較量尚未止步。目前在急性髓系白血病的各種類型當中，除了對M3型白血病在臨床上的控制較為有效，其餘類型白血病的治療效果均有待提升。
不久前，浙江理工大學付彩雲教授課題組首次在髓系白血病患者外周血中發現神經激肽受體1(NK-1R)呈現顯著高表達，並且揭示靶向阻斷NK-1R可引起內質網應激反應並通過線粒體鈣超載引起的氧化應激來介導髓系白血病細胞發生凋亡的新分子機制，為精準治療髓系白血病提供了有效依據。相關研究論文近期發表於《美國科學院院報》上。
潛在新靶點被發現，有望直擊要害
“在基礎研究領域，髓系白血病發生髮展的分子機制有待進一步闡明，治療的關鍵技術和新靶點的發掘也有待突破。研發更加有效的髓系白血病治療藥物，是髓系白血病基礎研究和臨床實踐中迫切需要解決的科學問題。”付彩雲介紹道，精準醫療的前提就是要找到一個精準的靶點，也就是人體內的病變蛋白。腫瘤細胞跟正常細胞相比，必然會有一些突變或蛋白異常表達的靶點。哪些靶點可以成為將來有效推進到臨床的治療靶點？這是團隊一直努力尋找的方向。
通過和當地醫院合作、收集臨床樣本、對比研究正常人和白血病患者的外周血中蛋白表達的差異，付彩雲課題組發現NK-1R這種膜蛋白在髓系白血病外周血及髓系白血病細胞系中呈現顯著高表達。
這種高表達，在病理學上有何意義？課題組為此優先選取了兩種分子結構完全不同的拮抗劑來阻斷NK-1R受體，結果發現，在拮抗劑的作用下，NK-1R的信號通路被阻斷，白血病細胞呈現出增殖變慢，並出現凋亡性細胞死亡。“這說明，兩種拮抗劑抑制髓系白血病增長的效果都非常好。”付彩雲解釋道。
研究還發現，NK-1R拮抗劑除了誘導髓系白血病細胞凋亡外，在動物水平也具有緩解癌痛的效果。“這些研究結果都提示，NK-1R是髓系白血病治療的潛在新靶點。”付彩雲說，這就好比找到了一個不易發現的敵人，找準打擊目標，才能命中要害。
破譯細胞凋亡之謎，為研發臨床新藥奠定基礎
發現NK-1R這個潛在新靶點後，付彩雲團隊進一步著手於分子機制的研究。她告訴記者，從基礎研究的角度，藥物分子機制的研究非常重要，如果沒有很好的分子機制支撐研究結果，臨床應用一旦出了問題，往往難以應對解決。
“假如說白血病細胞通過一個‘黑匣子’後發生了凋亡，那我們現在所要做的就是研究這個黑匣子裡究竟發生了什麼變化，也就是拮抗劑是如何作用於新靶點，從而介導了白血病細胞的死亡。”付彩雲說。
經過後續研究，課題組在一定程度上破譯了髓系白血病細胞凋亡的秘密。她們研究發現，參與多種生理病理調控的細胞膜受體NK-1R，當與拮抗劑結合後，會引發細胞內的鈣含量升高，促使線粒體內的鈣也迅速升高，從而引發線粒體功能紊亂。而線粒體的功能一旦發生紊亂，細胞內的活性氧就無法得到有效利用。隨著細胞內活性氧含量的不斷升高，活性氧會主動切割DNA，引起DNA損傷反應，從而導致白血病細胞發生凋亡。
此外，課題組還在體外和體內進一步評估了NK-1R拮抗劑的抗腫瘤效果及其安全性。付彩雲選取的兩種NK-1R拮抗劑之一——阿瑞匹坦已被美國FDA批准用於化療後噁心和嘔吐的治療，安全性已得到證實。
據悉，該項目的研究結果對於順利推進NK-1R拮抗劑用於臨床髓系白血病的治療意義重大。若後續臨床研究進一步證實其效果，該新分子機制將為研發臨床新藥提供堅實的基礎。
本報記者 江 耘 實習生 黃齡億 通 訊 員 石叢珊
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