面對抗生素的圍剿，細菌為了生存真是太拼了。
近日，來自英國頂級學府紐卡斯爾大學的科學家Katarzyna Mickiewicz和Jeff Errington發現[1]，人尿液中引起疾病的大腸桿菌，為了躲避抗生素的追殺，竟然能輕易地轉化成沒有細胞壁的L型細菌，讓青黴素等靶向細胞壁合成的抗生素，完全失去作用。
要知道，細菌體內的滲透壓可達到20-25個大氣壓，在細胞壁遭到破壞的情況下，很快就會因過度吸水脹破死亡。青黴素等就是依靠這個原理殺死細菌的。
左：接連破裂的細菌 右：正常生長的細菌
不過，巧就巧在，尿液非常特殊，幾乎和細菌的細胞質是等滲的。
細菌：“為了活命，我連細胞壁都不要了，我看你咋搞我。”
抗生素：“小賊，要不是因為尿液的高滲環境保護著你，你的小命早沒了。”
讓研究人員沒有想到的是，L型細菌能輕鬆挺過抗生素治療週期（一般5-14天），而且一旦抗生素撤離，L型細菌能在不到一天的時間內，分裂出有細胞壁的細菌，恢復往日活力，導致感染復發。
此外，在本研究中，科學家們還用視頻記錄下了細菌在L型和有壁型之間的轉換過程。證明了細菌變成L型是一種耐藥，導致疾病復發的方式。
Katarzyna Mickiewicz在實驗室（www.ncl.ac.uk）
實際上，L型細菌發現的並不晚。就在弗萊明發現青黴素的7年之後，德國生物學家Emmy Klieneberger-Nobel在英國Lister研究所研究念珠狀鏈桿菌時，第一次看到細胞壁缺陷型細菌（L型細菌的名字來自於Lister研究所的首字母）。在當時的認知條件下，Klieneberger-Nobel的震驚程度可想而知。
Klieneberger-Nobel：“沒有了細胞壁的保護，L型細菌怎麼還能存活而不炸裂？”
現在我們已經知道，由於常用的細菌培養基是低滲的，因此不可能獲得L型細菌。不過，只要使用等滲培養基，就可以通過多種方法誘導出L型細菌，例如溶解細胞壁的溶菌酶，和青黴素等抑制細胞壁合成的抗生素。
不過這種沒有細胞壁的L型細菌對細菌的生長繁殖有什麼作用，一直沒有定論。有科學家認為L型細菌廢了，沒啥致病能力；也有科學家認為，沒準兒這就是細菌的一個耐藥機制呢？但是都沒啥直接的有力證據。
在高滲條件下，抗生素處理，細菌失去細胞壁變圓，形成L型細菌
其實，大家之所以對這個問題爭論不休，主要問題還是研究的比較少，沒有被重視起來，沒有認真地往耐藥方向想。
長期以來，對於耐藥，有兩個主流認知：一個是產生耐藥基因了；另一個是產生了微生物持留菌[2，3]。這個微生物持留菌引起的復發和因耐藥引起的復發還不一樣。
微生物持留菌是細菌的一種特殊形態，可以說是，當外界的環境條件不適宜細菌生存時（例如抗生素治療），有一小部分細菌會改變細胞狀態，悄咪咪地蟄伏在一些細胞中長久地休眠，等抗生素打擊期過去之後，重新出來活躍，導致感染復發。
有了這兩個認知，就很少有人把L型細菌當回事兒。
在低滲條件下，抗生素處理，細菌失去細胞壁，膨脹，炸了~
微生物學家Jeff Errington把這個問題當做他的研究重點。去年，Errington團隊在《細胞》雜誌上發文稱，在某些生理條件下，巨噬細胞等免疫細胞產生的溶菌酶，實際上對細菌起到了保護作用[4]。因為，溶菌酶破壞了細菌的細胞壁，讓靶向細胞壁合成的抗生素沒了用武之地。
為了進一步探索抗生素與L型細菌之間的關係，以及L型細菌與耐藥之間的關係，Errington和Mickiewicz打算從尿路感染入手。
尿路感染是一個非常常見的疾病，美國估計每年要在這個疾病上花費16億美元[5]。
其實不僅僅是美國患者受這個疾病的困擾。在全球範圍內，尿路感染每年影響著全球1.5億人，即使是接受抗生素治療，也仍有30-50%的患者在治療之後會復發[6]。
該圖片由Gerd Altmann在Pixabay上發佈
Mickiewicz分析了30位複發性尿路感染患者[7]的尿液樣本，她發現只有一個患者的尿液中沒有L型大腸桿菌，其他的患者都有。而且他們還用一些方法證實，他們看到的L型物體確實是細菌，而不是人的細胞產生的囊泡等物質。粗略估計的話，每毫升尿液中有100到10000個L型細菌。
體外實驗顯示，在抑制細胞壁生成的抗生素存在的條件下，如果培養基對L型細菌沒有滲透保護作用，在2.5小時之內，細菌都膨脹、裂解死光光；如果在滲透保護的培養基中，大約經過3個小時，L型細菌就出現了。
如果想證明L型細菌是感染反覆發作的原因，就必須得證明L型細菌確實能轉化成有細胞壁的細菌。Mickiewicz不僅證實了這一點，而且還用視頻記錄下了L型細菌，分裂增殖出正常細菌的全過程。在體外的條件下，整個過程大約需要40分鐘左右 。
撤除環境中的抗生素之後，L型細菌繁殖出有壁正常細菌
最後研究人員還在斑馬魚體內觀察了L型細菌轉化成有壁細菌的過程。從研究人員將L型細菌注射到斑馬魚體內開始算起，20個小時後取樣能檢測到有壁細菌的存在。而且他們還在斑馬魚體內觀察到了，在抗生素的處理下細菌變成L型細菌的過程。
總的來說，這個研究表明，除了其他的耐藥機制之外，
L型細菌也是一個耐藥途徑，而且無需基因變異，便可以通過丟棄細胞壁在抗生素治療期間頑強存活。更為重要的是，一旦撤出環境中的抗生素，這些L型細菌很快就會繁殖出一堆正常的有壁細菌出來。研究人員認為，要想治好一些複雜的反覆感染，靶向細胞壁的抗生素要與其他類型的抗生素組合使用。
*我看完這個論文一直在想一個問題，如果尿路感染的患者在接受靶向細胞壁的抗生素治療期間，每天都大量飲水，會不會有輔助治療的功效（我不知道，我瞎猜的哈
）。
最後，我要說的是：你以為微生物就這麼點兒本事嗎？如果是這樣，那你就真的是“拿豆包不當乾糧”了。
近二十年的研究表明，人體微生物的數量幾乎與人體細胞一樣多。這些看上去非常不起眼的小東西，與人類的多種疾病有關，從普通的感染和炎症，到精神疾病、心血管疾病，甚至是癌症，都有一股神秘的來自微生物的力量在背後操縱著。
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[1].Mickiewicz K M, Kawai Y, Drage L, et al. Possible role of L-form switching in recurrent urinary tract infection[J]. Nature communications, 2019, 10(1): 1-9.
[2].Jorgensen I, Seed P C. How to make it in the urinary tract: a tutorial by Escherichia coli[J]. PLoS pathogens, 2012, 8(10): e1002907.
[3].Maisonneuve E, Gerdes K. Molecular mechanisms underlying bacterial persisters[J]. Cell, 2014, 157(3): 539-548.
[4].Kawai Y, Mickiewicz K, Errington J. Lysozyme counteracts β-lactam antibiotics by promoting the emergence of L-form bacteria[J]. Cell, 2018, 172(5): 1038-1049. e10.
[5].Simmering J E, Tang F, Cavanaugh J E, et al. The increase in hospitalizations for urinary tract infections and the associated costs in the United States, 1998–2011[C]//Open forum infectious diseases. Oxford University Press, 2017, 4(1).
[6].Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden[J]. Infectious disease clinics of North America, 2014, 28(1): 1-13.
[7].Drage L K L, Robson W, Mowbray C, et al. Elevated urine IL-10 concentrations associate with Escherichia coli persistence in older patients susceptible to recurrent urinary tract infections[J]. Immunity & Ageing, 2019, 16(1): 1-11.
本文作者 | BioTalker
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