磷黴素的“前世今生”

磷黴素發現已經有50年的時間了，其具有廣譜抗菌活性，但一直未得到廣泛重視和應用。近年來，隨著多重耐藥、泛耐藥的產生，人們意識到磷黴素在治療方面起到作用，本文旨在為臨床醫師進行感染治療提供一定參考。

一、磷黴素的產生

磷黴素化學名(1R，2S)-1,2-環氧丙基磷酸，是1969年由Hendlin等從鏈酶菌和丁香假單胞菌發酵液中分離出的一種新型廣譜抗菌藥物同年，Christensen等測定了其結構併合成了該化合物。

二、適應症

用於敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、腸道感染、泌尿系統感染、敗血症、腹膜炎、腦膜炎、骨髓炎、子宮附件炎、子宮內感染、盆腔炎、妊娠期尿路感染、前列腺炎及前列腺疾病的圍手術期應用、糖尿病足感染、椎間盤炎和骨髓炎治療、中樞神經系統感染等。

三、抗菌譜

磷黴素對革蘭陽性菌、陰性菌均有殺菌作用。對多種抗菌藥物耐藥的葡萄球菌顯示優異的抗菌作用。對綠膿桿菌、大腸埃希菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、耶爾森菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌、弧菌屬和氣單胞菌屬等革蘭陰性菌也具有較強的抗菌活性。

四、天然耐藥細菌

少數細菌對磷黴素天然耐藥，包括鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、頭葡萄球菌、腐生葡萄球菌、結核分枝桿菌、費氏弧菌和沙眼衣原體等。

五、磷黴素的殺菌作用機制

磷黴素作為磷酸烯醇丙酮酸鹽的模擬物，通過甘油-3-磷酸( ( glycerol-3-phosphate)和已糖磷酸鹽攝取運輸系統( uptake hexose phosphatetransport system)進入細菌體內，與其胞漿中胞漿酶UDP-N-乙酰氨基葡萄糖烯醇丙酰轉移連接，抑制N-乙酰葡糖胺與磷酸烯醇丙酮酸鹽合成N-乙酰胞壁酸，從而抑制細菌細胞壁肽聚糖鏈的形成而發揮殺菌作用。簡單的說：磷黴素可抑制細菌細胞壁的早期合成，其分子結構與磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可與細菌競爭同一轉移酶，使細菌細胞壁合成受到抑制而導致細菌死亡。

六、磷黴素的耐藥機制

磷黴素的耐藥機制大致可分為染色體介導耐藥和質粒介導耐藥。染色體介導耐藥主要是由於染色體上編碼轉運蛋白GlpT和UhpT的基因插入突變或失活突變，使其氨基酸變異，對磷黴素的轉運能力下降，或編碼磷黴素結合靶蛋白MurA的氨基酸突變或該蛋白的過表達，使磷黴素與靶酶MurA的親和力下降所致。質粒介導耐藥機制通常是細菌獲得了編碼磷黴素修飾酶的質粒。質粒編碼金屬谷胱甘肽轉移酶，可修飾抗菌藥物分子從而失去殺菌活性。金屬谷胱甘肽轉移酶是一種谷甘肽S轉移確，可水解谷胱甘肽的巰基殘基和磷黴素C-1結構之間的共軛連接。已發現4種磷黴素修飾酶，催化谷胱甘肽一磷黴素(FosA)、L-半胱氨酸一磷黴素(FosB)、ATP磷黴素(FosC)和水一磷黴素(FosX)加合物的形成。質粒介導的耐藥性在不同細菌或同種細菌之間可以水平傳播。由於磷黴素的抗菌作用機制獨特，與其他抗菌藥物如β--內酰類和氨基糖苷類類抗菌藥物發生交又時藥的概率不高。

七、藥代動力學特點

1、磷黴素具有分子量低、血漿蛋白結合率低、親水性高的特點，有良好的分佈容積和組織穿透性。

2、在體內各組織體液中分佈廣泛。組織中濃度以腎為最高，其次為心、肺、肝等。可通過胎盤和血-腦脊液屏障。也可分佈至胸、腹腔、支氣管分泌物和眼房水中。

3、主要經腎排洩，靜脈給藥後24小時內約90%自尿排出。也可隨糞便和乳汁排洩。

4、血液透析能清除 70％～80％的藥物，故血透後宜加用 1次全量。

八、不良反應

1.主要為輕度胃腸道反應，如噁心、納差、中上腹不適、稀便或輕度腹瀉，一般不影響繼續用藥。

2.偶可發生皮疹、嗜酸性粒細胞增多、周圍血象紅細胞、血小板一過性降低、白細胞降低、血清氨基轉移酶一過性升高、頭暈、頭痛等反應。

3.在快速及大劑量滴注時偶見靜脈炎。

4.極個別患者可能出現休克。

九、注意事項

1. 本品靜脈滴注速度宜緩慢，每次靜脈滴注時間應在1～2小時以上。

2. 肝、腎功能減退者慎用，應用較大劑量時應監測肝功能

3.對本品有過敏史的患者禁用。

十、特殊人群用藥

1、妊娠或有可能妊娠的婦女，慎用，請遵醫囑。因本品可在乳汁中分泌，故哺乳期婦女用藥時需注意。

2、對低體重出生兒、新生兒的用藥安全性尚未確定。建議5歲以上兒童謹慎使用。

3、老年人生理機能降低，易出現副反應，因此對心臟、腎功能不全、高血壓等對鈉的攝取有限制的老年患者，給藥時應注意用量。

十一、磷黴素的臨床應用

1、 磷黴素對常見致病菌敏性的體外研究敏感性高，耐藥率低。Vardakas等分析了2010-2015年共84項磷黴素對常見致病菌敏性的體外研究，磷黴素對金黃色葡萄球菌的敏感性為33.2％--100.0％，對腸球菌屬的敏感性為30％～100％，對產ESBL大腸桿菌的敏感性為81％～100％，對產ESBL.肺炎克雷伯菌的敏感性為15％～100％，對耐碳青烯肺炎克雷伯菌的感性為39.2％～100.0％

2、 預防感染，2015 年《抗菌藥物臨床應用指導原則》推薦磷黴素可用於頭孢菌素過敏者圍手術期的預防性用藥。一項磷黴素與頭孢呋辛膝關節置換術預防切口感染比較的 RCT 研究中，2 組患者（各 56 人）圍手 術期抗菌藥物分別預防性應用 24 h，隨訪 6 個月。結果顯示，術後 6 個月內磷黴素組未發現術後感染；頭孢呋辛組出現 1 例切口感染，患者均無併發症及肝腎功能損傷。

3、 聯合用藥，磷黴素與β- 內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類及大環內酯類抗菌藥物聯用對銅綠假單胞菌、肺炎 鏈球菌及 MRSA 等病原菌呈現很好的協同作用，且能明顯降低耐藥菌對被聯合藥物的 MIC 值。同時，磷黴素與某些抗菌藥物聯用能降低這些抗菌藥物對機體的毒性，如與糖肽類、氨基糖苷類及兩性黴素 B 聯用可減少其腎毒性；與氨基糖苷類、多黏菌素 B 聯用可減少其導致的耳毒性。磷黴素能破壞大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等細菌生物被膜或抑制其形成，為其他抗菌藥物發揮作用創造條件，磷黴素對多種臨床常見 MDR 敏感，故臨床常與其他藥物聯用於重度感染，且取得較好臨床療效。

總結：從現有臨床研究及國內外指南推薦不難發現，目 前磷黴素的主要應用還是治療尿路感染，磷黴素在預防尿路及手術切口感染方面應用顯示出良好的抗菌活性和較低的耐藥率。磷黴素的體外抗菌活性研究表明，磷黴素對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌特別是目前臨床常見耐藥菌如 MRSA、萬古黴素耐藥腸球菌（VRE）、多重耐藥腸桿菌、產 ESBLs 酶的大腸埃希菌及碳青黴烯耐藥肺炎克雷伯菌等都保持著高敏感性，是耐藥菌感染的不錯選擇。磷黴素與其他抗菌藥物（β- 內酰胺類、氨基糖苷類、大環內酯類等）聯用具有協同作用，且能降低相關藥物對人體的耳、腎毒性，減少不良反應的發生，這為耐藥菌引起的重症感染又增添了一種安全有效的治療手段。在細菌耐藥率嚴峻及缺乏新的有效的治療方案的今天，磷黴素是一個很好的選擇。

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