未來或引領市場的三大HIV雙藥方案

藥物開發迅猛發展，前沿研究成果日新月異。聯合國艾滋病規劃署在實現3個90的基礎上，新增第4個90目標，即確保90%病毒抑制者達到精神健康，獲得更好的生活質量。雙藥治療在確保療效的前提下，不僅能極大降低藥物副作用，更能減少患者服藥負擔，是目前研究的重點之一。幾大藥物巨頭互相博弈，研發新藥的腳步未曾停歇。

未來或佔領市場的三大前沿藥物

自採取抗逆轉錄病毒治療（ART）後，以往談艾色變的現象已大為改善，艾滋病現已變成可防可控的慢性病。但是由於病毒庫的存在，如今的科學技術尚未能實現完全清除體內病毒庫，艾滋病患者可能要面臨終生服藥的窘境。

按照目前藥物開發的速度，實現聯合國艾滋病規劃署的願景，即2030年終結艾滋病流行，雖然依舊路漫漫，但也開始看到勝利的曙光了。

FDA批准藥物

1.Dovato (DTG/3TC)

美國食品與藥品監督管理局（FDA）批准的首個針對HIV初治感染者（HIV-1）的雙藥、固定劑量、完整方案。降低患者服藥負擔，增加患者依從性是近年藥物研究熱點。該藥開創了治療HIV雙藥時代，引領了熱潮。

Davato的核心藥物是多替拉韋（DTG）和拉米夫定（3TC）,從治療開始就減少了抗逆轉錄病毒藥物的數量，同時保持傳統DTG三藥方案的療效和較高的耐藥屏障。

Dovato的獲批得益於2個III期研究（GEMINI-1，GEMINI-2），旨在通過減少治療中使用的藥物數量來解決HIV感染者的長期毒性問題。

GEMINI-1和GEMINI-2研究是重複的、隨機、雙盲、多中心、平行組、非劣效性III期研究，治療48周的數據顯示，2個研究均達到了非劣效性主要終點：彙總分析顯示，治療第48周，2DR（DTG+3TC）治療組病毒學抑制率為91%(655/716)，3DR(DTG+TDF/FTC)治療組為93%(669/717)。

此外，在病毒載量較高(HIV-1 RNA＞10萬c/mL)和病毒載量較低(HIV-1 RNA≤10萬c/mL)的個體中，2DR和3DR的抑制率結果總體一致。各個治療組病毒學失敗率均≤1%，經歷病毒學失敗的患者中沒有出現治療產生的耐藥性。

2. Juluca(DTG/RPV)

美國FDA批准的首個雙藥HIV維持療法，用於已實現病毒抑制的HIV成人感染者的長期治療。

Juluca（核心藥物DTG+利匹韋林）的獲批，是基於III期臨床項目SWORD的數據。該項目評估了患者從3藥或4藥方案轉向2藥方案的療效、安全性及耐受性。

該項目包括2個III期臨床研究（SWORD-1和SWORD-2)，均為148周、隨機、開放標籤、非劣效性研究。SWORD-1與SWORD-2研究結果顯示，對於病毒學抑制的HIV-1感染者而言，Juluca連續治療48周保持病毒學抑制的效果（95%，485/513）與標準的三聯療法（95%，485/111）相當。兩組的不良反應發生率分別為77%與71%，最常見的不良反應包括鼻咽炎（10% vs 10%）與頭痛（8% vs 5%）。

在研藥物

cabotegravir/rilpivirine(CAB/RPV)

早前Healthcare公佈了新型長效注射HIV療法（cabotegravir/rilpivirine，CAB/RPV）關鍵性III期臨床研究ATLAS（抗逆轉錄病毒療法用於長期抑制）的48週數據。

ATLAS（NCT02951052）是一項開放標籤、陽性對照、多中心、平行組、非劣效性III期研究。研究中，患者隨機分配至轉向CAB/RPV長效注射二藥方案每4周給藥一次治療，或繼續接受其當前抗逆轉錄病毒方案（current antiretroviral therapy，CAR），主要終點是治療第48周的病毒學失敗率。

在第48周採用FDA的Snapshot算法確定的血漿HIV-1 RNA≥50拷貝/毫升（c/mL）的受試者比例方面，CAB/RPV相比CAR具有非劣效性（CAB/RPV：5/308[1.6%]，CAR：3/308[1.0%]；調整後的差異：0.6%，95%CI:-1.2至2.5）。此外，研究發現，2個治療組在第48周的病毒學抑制率（HIV-1 RNA＜50 c/mL）相似（CAB/RPV：285/308[92.5%]，CAR：294/308[95.5%]；調整後的差異：-3%，95%CI:-6.7至0.7）。

該藥物在兩項全球性關鍵III期臨床研究ATLAS、FLAIR中獲得成功。GSK和強生計劃在2019年提交監管申請文件，如獲批准，CAB+RPV長效方案將大大簡化艾滋病的治療，將全年365天每日口服藥物轉變為每月一次肌肉注射，一年只需注射12次即可。

結語

目前艾滋病藥物開發方興未艾，致力於研究ART藥物控制病毒載量仍是重中之重。兩藥治療是目前研究熱點，從社會及臨床角度出發，更是極大降低患者服藥負擔，提高依從性，減少耐藥。而在研的雙藥試驗，遠不止以上三種，我們期待各項研究喜人結果的公佈，也相信聯合國艾滋病規劃署提出的“2030終結艾滋病流行的願景”終將實現。

參考文獻：

1.Dovato Prescribing Information. U.S. Approval 2019.

2.Number of Patients on Dolutegravir, Worldwide, IMS data. August 2017.