會不會被病毒感染，生物鐘說了算

出品：科普中國

製作：莊曉冬 （牛津大學）

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

生物鐘像人體指揮官，監控機體的生理與行為，包括外界病毒入侵。繪圖：曹雪（健康學人）

思考題

接觸"流感"患者，為什麼有的人會被傳染，而有的人又不會受影響？

即使是同時感染"流感"，不同人的表現症狀的輕重程度為什麼不一致？

假設他們經過醫生正規治療，即使處方一樣，他們的恢復時間也會存在差異？

除了我們經常說到每個人身體"強壯"程度和免疫力高低外，是否還有其他因素呢？答案是肯定的，其中很重要的一個因素就是，生物鐘。

生物鐘就像一名指揮官，無時無刻不在調控我們的行為、生理活動和身體功能。 我們的睡眠好壞、進食多少、體溫高低、血壓高低、激素釋放以及免疫系統等各種生命過程，都要"臣服"於它。在生物鐘的研究中，最讓人們好奇的無外乎是生物鐘對健康的影響。

眾所周知，跨越多個時區的長途飛行會導致嚴重的時差反應。生物鐘受到干擾還會引發心血管疾病、肥胖症、二型糖尿病等代謝疾病以及神經疾病，甚至是癌症。在生物鐘與生物醫學的交叉研究領域，病毒的入侵感染與生物鐘的關係正在成為一個研究熱點。

早上進行手術，病毒再次感染的速度更快？

2018年，一份丙型肝炎患者肝移植的臨床數據引起了科學家的注意。雖然當患者接受肝移植時，患者體內的殘留丙肝病毒總是會再次感染移植後的新肝臟，但有趣的是病毒複製的速度與肝移植的手術時間有關—在早上進行手術的病人，體內病毒的在術後的反彈速度更快，而其他影響參數（供體年齡，冷缺血時間和手術時間長短）均與病毒反彈無關。

病毒進入宿主細胞後，會大量搶佔資源以完成遺傳物質的複製，同時試圖逃避免疫系統的識別和攻擊，最終傳播至新的宿主細胞。在每一個細胞內，都有一個獨立的生物鐘，以24小時為週期滴答作響。通過以小鼠為模型的研究發現，約20-30％的基因被生物鐘調控，即在一天中的某些時段高水平表達，而在其他時段表達水平較低。那麼，病毒是否會根據宿主的生物鐘來選擇入侵時間呢？

病毒會挑"時機"發動侵襲

要進入宿主細胞，病毒必須與細胞膜上的蛋白質受體相結合。這類受體是病毒的好夥伴，對病毒是否入侵成功至關重要。有了這些受體，病毒才能順利進入細胞膜這扇大門。那麼，

出人意料的是，牛津大學的後續研究發現，丙肝病毒入侵的三個必備受體都呈現出了晝夜節律。也就是在一天之中，這些受體的量在遵循生物鐘的節律起起伏伏。當按照受體高峰和低谷的時間來用病毒感染細胞，感染率竟然和受體表達的生物鐘非常吻合。也就是說，細胞每天會在不同的時間對病毒開放和關閉，病毒在開放時間（受體增多）就能順利進入細胞，而在關閉的時間（受體減少）就被擋在門外。

進一步的研究顯示，如果把最關鍵的生物鐘調節因子BMAL1基因從細胞中移除，會導致丙肝病毒受體的減少，進而使細胞進入一個對病毒永久關閉的狀態。這項研究結果被髮表在《自然-通訊》上，感興趣的讀者可以獲取更詳盡的機理工作。

△ 生物鐘調節劑通過激活REV-ERB和抑制BMAL1來調節病毒受體CD81和claudin-1的表達，並抑制丙型肝炎病毒對肝細胞的入侵。（圖：莊曉冬）

感染了細胞，病毒要繁殖也要挑"時機"

生物鐘能通過控制病毒受體的表達能把病毒拒之門外，已經被感染的細胞生物鐘還能發揮作用嗎？

病毒的生長和繁殖只能利用宿主細胞裡的資源，其中，脂肪酸是丙肝病毒顆粒裝配的一種必需材料。研究表明，細胞中脂肪酸的合成與分解也被生物鐘牢牢控制著。另一位生物鐘"高級指揮官"REV-ERB，就擔任著管理脂質和膽固醇新陳代謝的重要職務。

科學家發現，激活REV-ERB後，丙肝病毒很難在細胞中複製。原來在REV-ERB激活狀態下的細胞，脂肪酸合成途徑受到嚴重干擾，直接導致了丙肝病毒無法正常組裝。更有趣的是，同樣的REV-ERB激活劑，也能抑制登革熱和寨卡病毒的複製。除此之外，脂肪酸的代謝還與艾滋病毒、西尼羅河病毒和呼吸道合胞病毒的合成息息相關，所以這項研究結果還可能適用於其他人類致病病毒。

不同時間段，免疫系統的防禦"值"有高有低

如果免疫防禦系統在任何時候都處於高度警戒狀態，會是對免疫資源的極大浪費。我們聰明高效的免疫系統會用生物鐘來調整自己，在特定時間才啟動防禦。而病毒則可能會受到免疫防禦在一天之中的低點或高點的打擊。

劍橋大學的科學家將小鼠在一天中不同時間暴露於皰疹病毒，他們發現在黎明（小鼠的休息時段)被感染的小鼠中，病毒複製量比十小時後的活躍階段時高十倍。他們還發現，如果小鼠的生物鐘遭到破壞，不管什麼時候被感染，病毒會一直處於高水平復制狀態。這說明細胞乃至機體免疫系統的時鐘，決定了病毒複製的成功程度。更有趣的是，日內瓦大學的科學家們近期發現，免疫白細胞並不是隨時都在全身巡邏，而是受生物鐘調控地進出淋巴結。這或許能解釋為什麼倒夜班而生物鐘紊亂的人，更容易受到病毒感染。

△ 人體的免疫系統和宿主細胞的生物鐘與病毒或是病毒載體的生物鐘互相作用，從而影響病毒在不同時間入侵和感染的能力。（圖：莊曉冬）

早上還是下午打疫苗？這是個問題

以上這些發現揭示了病毒感染和生物鐘之間複雜的相互作用，而一個顯而易見的問題是——病毒感染是否會擾亂或操縱宿主的生物鐘，進而改變細胞的新陳代謝和調控系統，達到為己所用的目的？

目前已經有一些研究表明，在一天中的正確時間接種疫苗會產生更強大的免疫反應。針對不同的病毒，不同的人群，如果找到最佳的疫苗接種時間，也許某些疫苗就不再需要輔助加強劑來增強免疫效果。此外，科學家還可能利用對生物鐘的理解，來優化抗病毒的藥物使用，通過精確用藥時間達到最佳療效。近年來，越來越多的證據顯示生物鐘的紊亂與癌症的產生有關，而病毒對生物鐘的操控亦或是破壞，似乎是一個對攻克癌症不可忽視的研究方向。

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