撰文 | 珊今
對於一個酗酒人士來說，日常生活中想要戒酒可真是太難了。當你遇到一個昔日的酒友，“勸君更盡一杯酒”；當你路過之前熟悉的酒吧，“葡萄美酒夜光杯”；或者是參加某項社交活動，“酒逢知己千杯少”；這些場景都會讓戒酒的人功虧一簣。據美國國家藥物濫用研究所稱，大約有40-60%接受過相關治療的病人都會經歷某種程度的反覆，但是造成這一現象的生物學根源在很大程度上仍不為人所知。
圖片引自：https://www.thejournal.ie/readme/debate-roo
2019年10月24日，賓夕法尼亞大學Perelman醫學院Shelley Berger研究團隊在Nature雜誌上發表文章Alcohol metabolism contributes to brain histone acetylation，在小鼠模型中取得了這一問題的進展：他們揭示了乙酸鹽（主要是肝臟分解酒精產生的副產物）可以進入到大腦的學習系統並直接改變調節DNA功能的蛋白質（組蛋白）。這會影響某些基因的表達，並最終影響小鼠在環境誘因存在的情況下的飲酒行為。
“酒精代謝後的產物被人體直接用於向組蛋白添加乙酰基，這個發現對我們來講是個巨大的驚喜”，本項研究的通訊作者Shelly Berger這樣說道，她是Daniel S. Och大學細胞與發育生物學教授，同時也是賓大表觀遺傳學研究所所長。“據我們所知，這項工作是第一個證明一部分源自酒精代謝的乙酸鹽可以直接影響大腦表觀遺傳調控的證據”。
眾所周知，體內乙酸鹽的主要來源是在肝臟中進行的酒精分解，這會導致血液中的乙酸鹽含量迅速增加。曾經在Berger實驗室工作的Philipp Mews博士（現在是西奈山的一名博士後），以及Berger實驗室的博後Gabor Egervari，共同推進了這個課題的進展。他們通力合作，使用穩定的同位素標記的酒精，證明了酒精代謝產出的乙酸鹽促進了ACSS2（acetyl-CoA synthetase 2）產生乙酰輔酶A，進而促進了組蛋白的乙酰化。實際上，早在2017年【1】，Berger組就在Nature雜誌上報道了ACSS2的工作，在那篇以及之後的工作中，研究者們發現ACSS2對於空間記憶的形成是必須的。
在這篇文章裡，為了更好地理解酒精誘導的基因變化是如何最終影響到行為，Berger和她的團隊採取了行為測試。小鼠在不同的隔室中受到“中性”刺激以及酒精獎勵，並且不同的刺激對應特定的環境特徵。在適應期過後，研究人員通過讓小鼠進入任一隔區並記錄其在隔區中停留的時間來測量小鼠的偏好。與他們的預期相符，具有正常ACSS2活性的小鼠會在酒精隔室中花費更多的時間。為了測試ACSS2在這種行為中的重要性，研究人員降低了ACSS2在小鼠中的水平，隨著ACSS2表達的降低，小鼠也對酒精隔室沒了偏愛。
“這表明，ACSS2是一個與酒精有關記憶形成的重要分子”， Egervari說，“我們的分子和行為數據一起，表明ACSS2是可能的治療酒精濫用的一個干擾靶點，因為與酒精相關的環境誘因記憶是戒酒失敗的重要因素。”重要的是，這項研究還證明了其他來源的乙酸鹽（主要是腸道微生物組）可能同樣影響中樞組蛋白乙酰化和腦功能從而控制或促進其他代謝綜合徵。
除了研究飲酒對成人大腦變化的影響外，研究小組還研究了飲酒對於懷孕小鼠的影響以及飲酒對發育中小鼠腦細胞的影響。在子宮內，酒精會導致小鼠神經發育基因表達受損，並可引發許多與酒精相關的產後疾病症狀，如小頭、低體重和多動症。說到人類，儘管包括胎兒酒精綜合徵在內的胎兒酒精譜系障礙（FASDs）患者人數不詳，但美國疾病控制和預防中心表示，美國和一些西歐國家的FASDs患者可能高達總人口的1%至5%。
在這項研究中研究人員發現，一旦攝入酒精，醋酸鹽就會通過胎盤進入發育中的胎兒體內。這些小鼠的胎腦顯示，當懷孕雌性小鼠喝酒達到“暴飲”水平，胚胎小鼠早期神經發育過程中胎腦中的組蛋白就會沉積酒精衍生的乙酰基。
這項研究的重要性不言而喻，它為酒精使用障礙患者提供了潛在的治療方案，這些結果也可能對理解和防治胎兒酒精綜合症方面有一定的意義。
小貼士：酒精使用障礙(Alcoholuse disorder)：是一種慢性複發性神經疾病，其特徵有強迫性飲酒，失去對酒精攝入的控制，以及不使用酒精時表現出來負面情緒。酒精使用已經導致臨床顯著的損害或痛苦，如多重心理社會，行為或生理所表現的功能。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1700-7
製版人：小嫻子
參考文獻
1. Mews, P., et al., Acetyl-CoA synthetase regulates histone acetylation and hippocampalmemory. Nature, 2017. 546: p.381.
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