近日，Nature子刊上發表了一篇關於NAFLD治療的新發現，為脂肪肝的治療提供了又一可能。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是西方工業國家最常見的慢性肝病，而新興工業化國家NAFLD的患病率也在迅速上升。據專家估計，全世界約有30％～40％的人患有該病。在美國，NAFLD正在成為最常見的肝移植指徵。而迄今為止，該病尚無有效的治療方法。通常的治療建議是改善飲食和體育鍛煉。
然而，由海德堡大學德國癌症研究中心（DKFZ）的Mathias Heikenwälder教授和蘇黎世大學醫院的Achim Weber教授帶領的團隊發現，飲食和缺乏鍛鍊只是疾病進展過程中的一個方面。在NAFLD進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的過程中，特定的免疫細胞會浸潤到肝臟內。
那麼
，究竟是什麼在吸引這些免疫細胞？
“我們已首次證明，血小板在這一過程中起著關鍵作用，”Heikenwälder教授表示。該研究成果近期已發表於Nature Medicine。
由骨髓中巨核細胞產生的血小板，不但是止血過程的關鍵因子，也在血栓的形成、肥胖、動脈粥樣硬化、腫瘤轉移和腦卒中等一些疾病中扮演者重要角色。此外，越來越多的證據表明，血小板還是肝臟疾病和炎症反應的積極參與者。值得注意的是，據報道，在病毒性肝炎模型中，活化的血小板可導致由細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的肝損傷。此外，通過使用阿司匹林-氯吡格雷（Asp-Clo）抑制血小板的活化和聚集可抑制T細胞侵入肝臟，預防了進一步的肝損傷和腫瘤的發生，但不影響病毒性肝炎中的外周T細胞功能。
研究結果
通過研究，Heikenwälder教授的團隊主要得出了以下結果：
➤ NASH患者中，活化的血小板在肝內聚集：為了測試血小板是否會推動NASH的發展，研究人員研究了高脂飼料（缺膽鹼）餵養的小鼠，其肝臟中的血小板數量和分佈。結果顯示，與相同年齡的正常飼料餵養小鼠相比，高脂飲食小鼠肝臟內的血小板數量顯著增加、血小板聚集體顯著增大，而兩組小鼠外周血中的血小板數量並無差異。同時，通過人體病例研究發現，與健康對照組相比，NAFLD/NASH患者肝內血小板顯著增加。
➤ 阿司匹林-氯吡格雷（Asp-Clo）治療可改善NASH與NASH相關疾病。
➤ 阿司匹林-氯吡格雷（Asp-Clo）治療可抑制肝內免疫細胞的浸潤，進一步抑制NASH誘導的肝細胞癌（HCC）。
➤ 阿司匹林/氯吡格雷（Asp/Clo）可抑制肝細胞因子表達、血小板-肝內皮細胞和血小板-免疫細胞的相互作用。
➤ Kupffer細胞、透明質酸和CD44是NAFL早期和晚期（包括NASH）的重要參與者：研究人員發現，肝臟中的特殊巨噬細胞——Kupffer細胞，是將血小板募集到肝臟中的罪魁禍首。
➤ 血小板GPIbα和α-顆粒為誘導NASH的必需因子：血小板膜表面上的GPIbα糖蛋白在血小板與Kupffer細胞的“對接”中起主要作用。當研究人員使用抗體阻斷GPIbα時，肝臟中吸引炎性免疫細胞的化學信使數量下降。隨後，肝臟的炎症也得到了改善。
圖1 NASH小鼠的肝臟：血小板呈棕色。放大部分（免疫熒光）：血小板（黃色）與Kupffer細胞（綠色）相互作用。肝臟血管呈白色，T淋巴細胞呈紅色，肝細胞核呈藍色。（來源：Heikenwälder/DKFZ）
對該研究的討論
目前，該研究工作有助於加深我們對脂肪肝的認識。Heikenwälder表示：“如今，基於我們的研究結果，便可以開發治療脂肪肝的新方法。例如，減少脂肪肝患者活性血小板的數量或防止其附著，從而抑制其對炎性細胞的募集。”
可以通過使用針對GPIbα的抗凝劑或抗體來實現上述目的。
在一項初步研究中，研究人員發現，使用血液稀釋劑治療脂肪肝患者可以改善脂肪在肝臟中的佔比和肝臟的體積。Heikenwälder表示，“如果我們設法打破炎症過程的循環，便可以幫助患者降低脂肪肝進展為肝癌的風險。”
補充：
支持本研究結果的數據已上傳至ArrayExpress（www.ebi.ac.uk/arrayexpress/），數據的登記號為E-MTAB-6073，標題為“Transcriptomic differences in livers of mice fed with normal diet and choline-deficient high-fat diet”。
文獻索引：
Mohsen Malehmir, Dominik Pfister, et al. Platelet GPIbα is a mediator and potential interventional target for NASH and subsequent liver cancer [J]. Nature Medicine, 2019 25(4):641–655.
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