T細胞激活的雙信號學說（抗原複合物TCR信號和共刺激分子信號） 自被提出，一直都是腫瘤免疫研究中考慮的兩個重要方面。
研究發現共刺激分子可進行雙向信號傳遞，包括且不僅4-1BB/4-1BBL。4-1BB屬於腫瘤壞死因子受體超家族的重要成員,主要表達於活化的CD4＋和 CD8＋T細胞。而4-1BBL表達於活化的抗原遞呈細胞（APC），包括IFN-活化的巨噬細胞、CD40配體活化的B細胞、單核細胞、樹突狀細胞等。
當4-1BB與4-1BBL或抗體激動劑結合，共刺激信號可促進T細胞的增殖和活化，並抑制活化誘導的細胞凋亡，進而增強T細胞的免疫殺傷功能。同時，誘導單核細胞等活化，促進細胞因子的分泌，使單核細胞、樹突狀細胞等在免疫調節中發揮作用。
4-1BB/4-1BBL途徑在T細胞活化中的作用
（Adam T C Cheuk, et al. 2004）
4-1BB共刺激信號對其它免疫細胞的作用
（Dass S Vinay，et al. 2011）
在目前嵌合抗原工程化T細胞（CAR-T）的開發過程中，4-1BB作為胞內信號共刺激分子具有重要作用，被應用於不同靶點細胞治療研究以及臨床。
在研
情況
截止至撰稿前，全球有16個4-1BB相關藥物研究項目。
已有4-1BB激活型抗體進入臨床研究階段，包括百時美施貴寶的urelumab 抗體和輝瑞的utomilumab 抗體，這些抗體可單獨或與其它腫瘤療法聯合使用。
Urelumab（BMS-663513）是一種IgG4 單克隆抗體，是第一個進入臨床試驗的靶向4-1BB治療藥物。 Urelumab不阻斷4-1BB與其配體的相互作用，最初的臨床結果發表於2008年。有著令人鼓舞的療效，但Phase1和Phase2階段的數據顯示出肝臟毒性，並且似乎與藥物靶標和劑量有關，因此臨床開發受到了阻礙。
2012年其重新用於組合臨床試驗（包括NCT01471210、NCT01775631、NCT02110082、NCT02252263、NCT02253992），分別與rituximab、 cetuximab、elotuzumab以及nivolumab一起。
Utomilumab（PF-05082566）是人源化IgG2單克隆抗體；其激活4-1BB，同時阻斷4-1BB與4-1BBL的結合。2014年報告的utomilumab的初步臨床數據表明，utomilumab是一種比urelumab作用更弱的激動劑，utomilumab相對於urelumab可能具有更高的安全性。
目前，utomilumab與avelumab（抗PD-L1 mAb ，NCT02951156）以及與avelumab和OX40 mAb（NCT02554812）的
首次三藥聯合免疫療法正在進行臨床試驗。國內共有3家企業參與4-1BB靶點新藥研發，均為4-1BB單抗。其中1款處於I期臨床階段，2款處於臨床前研究階段。
毒性相關
的新設計
對urelumab治療的安全性分析，證實了轉氨酶和urelumab劑量之間強烈關聯。目前正在開發新的治療策略，以使4-1BB激動作用最大化，同時使誘導的毒性最小化。以下對這些新設計進行歸納。
>>>>1. 瘤內（IT）給藥
IT給藥可最大化地利用4-1BB激動劑，使腫瘤微環境中的淋巴細胞有效活化，因此可以有效控制urelumab用藥劑量，從而減輕urelumab劑量依賴的肝臟毒性。
>>>>2. 雙特異性抗體
目前多個4-1BB靶向的雙特異性抗體處於臨床前或早期臨床開發階段。雙特異性抗體使產生的激活侷限於表達靶抗原的組織，從而可減輕系統毒性；同時腫瘤介導的4-1BB crosslinking 作用可以有效地發揮激動作用。
>>>>3. 蛋白水解活化抗體
腫瘤的生物標誌有腫瘤微環境和周圍組織中的蛋白水解活性增加。這給出了一個新的提示——蛋白水解活化抗體，即含有一段掩蔽結合肽序列的抗體。
掩蔽序列與mAb連接，並可以被腫瘤相關蛋白酶如matriptase、尿激酶纖溶酶原激活物或半胱氨酸蛋白酶legumain切割，然後暴露其抗原結合位點，使得抗體發揮活性。
如此，便可以實現蛋白水解活化抗體在腫瘤微環境中才可以實現功能，避免肝臟毒性。已有PD-1和PD-L1 mAb的相關臨床前數據證明該策略的有效性。
>>>>4.無Fc段設計
4-1BB4-1BB新型三聚抗體結構示意圖
（Marta Compte，et al. 2018）
研究發現4-1BB mAb的腫瘤外毒性與其Fc段有關。設計一種不含Fc段的腫瘤靶向4-1BB新型三聚抗體似乎是一個不錯的解決辦法。該新型抗體利用來自膠原蛋白的多聚化結構域，將3個無Fc段的4-1BB激活型抗體聚合起來；同時為了靶向腫瘤，另一端融合靶向EGFR的抗體。
結果證實，該新型抗體富集於EGFR陽性腫瘤，並表現出與4-1BB激活型mAb類似的抗腫瘤活性。而且，不會誘導產生與4-1BB激動劑相關的全身性炎性細胞因子以及肝臟毒性
4-1BB在T細胞活化、維持持久性以及免疫記憶中起重要作用，並增強NK細胞介導的ADCC。除了在CAR-T細胞療法中的應用，現有的實驗和臨床數據也支持靶向4-1BB mAb 在腫瘤免疫療法中的治療潛力。而基於結構生物學的雙特異性抗體設計和其他結構優化設計，以及與其他免疫調節抗體藥物的聯合使用，可能更利於其在腫瘤免疫中發揮作用。
參考出處：
Cheuk AT, Mufti GJ, Guinn BA. Role of 4-1BB:4-1BB ligand in cancer immunotherapy. Cancer Gene Ther. 2004 Mar;11(3):215-26.
Vinay DS, Kwon BS. 4-1BB signaling beyond T cells. Cell Mol Immunol. 2011 Jul;8(4):281-4.
Bartkowiak T, Curran MA. 4-1BB Agonists: Multi-Potent Potentiators of Tumor Immunity. Front Oncol. 2015 Jun 8;5:117.
Chester C, Sanmamed MF, Wang J, Melero I. Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinical results, and future strategies. Blood. 2018 Jan 4;131(1):49-57.
Mayes PA, Hance KW, Hoos A. The promise and challenges of immune agonist antibody development in cancer. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jul;17(7):509-527.
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