亨廷頓病（Huntington’s disease, HD）是一種進展性的神經系統變性疾病，不幸的是，目前針對該病的治療均為對症治療，尚無療法可以阻斷疾病的進展。然而，目前世界上許多的科學家都在為攻克這一疾病努力著，希望能早日找到治癒這一疾病的有效療法。最近發表在Movement Disorder上的一篇文章綜述了HD目前的治療手段，以及目前正在實驗室探索階段、將來可能使患者獲益的治療手段。本週為大家帶來的是該綜述中總結的完成3期臨床試驗或近期獲批的藥物以及正在進行早期臨床試驗的靜脈使用藥物。
1. 完成3期臨床試驗或近期獲批的藥物
01
Latrepirdine
Latrepirdine，商品名Dimebon，原本是一種抗組胺製劑，在HD動物模型中發現該藥可以抑制大腦內細胞死亡，並改善認知功能。然而，雖然在2期臨床試驗中該藥物取得了一些結果，但是在3期大樣本量隨機雙盲臨床試驗中，該藥物並未能有效改善患者的認知功能和運動功能，因此該藥物用於臨床治療HD還需更多的探索。
02
丁苯那嗪（Tetrabenazine）
丁苯那嗪（Tetrabenazine），是一種囊泡2型單胺轉運體抑制劑，可抑制多巴胺的轉運，有控制HD病人舞蹈症狀的作用，是美國FDA第一個批准的用於治療HD的藥物。然而，儘管丁苯那嗪對HD病人的舞蹈症狀和不自主運動有較好的療效，但該藥物對嚴重的致殘性的運動症狀和認知功能改善的療效甚微。並且它還可引起一些副作用，包括：帕金森綜合徵、抑鬱、嗜睡甚至自殺。因此，新一代的此類藥物-氘代丁苯那嗪，近期在美國也被允許用於治療HD，氘原子可以改變丁苯那嗪在體內的代謝，使其半衰期更長，治療曲線下面積月更大。因此氘代丁苯那嗪可以減少患者的服藥次數，以及減輕副作用。此外，另一種此類藥物-Valbenazine，最近被批准用於治療遲髮型運動障礙，並且可能對HD的舞蹈症狀有一定的作用，它可以一天只服用一次，並且藥物毒性更低。
2. 靜脈藥物
01
PBT
PBT，一種金屬蛋白，結構上與氯碘羥喹相關。亨廷頓研習小組獲得的2期臨床試驗結果顯示其可能對認知功能有一定的改善作用，但該改善作用僅侷限於認知量表的軌跡測試B，而對其他認知測試無改善。並且由於在動物模型中發現該藥物可能引起亞急性視神經脊髓炎的副作用，因此該藥物的進一步研究未進行。
02
Pridopidine
Pridopidine，一種中樞多巴胺能穩定劑，原本是一種研究用於帕金森病的藥物，但動物實驗表明，其可能對HD有一定的療效。目前已進行了兩項大型安慰劑對照隨機雙盲2期臨床試驗(Mermai HD和HART)。兩項試驗均未達到預期的主要終點指標。最新的臨床試驗著眼於Pridopidine的長期療效，但目前尚未進行。
03
Laquinimod
Laquinimod，一種調控慢性炎症的藥物，原本用於多發性硬化。但慢性炎症和小膠質細胞激活被認為與HD的發病相關，因此有研究認為可通過Laquinimod調控慢性炎症，從而改善HD的症狀。關於此藥物的一項2期臨床試驗(LEGATO-HD)正在進行中。
04
SEMA4D單克隆抗體
SEMA4D單克隆抗體：軸突導向因子4D (SEMA4D)是一種跨膜信號分子，調節神經炎症和變性通路中的一些環節，包括膠質細胞激活和轉移、神經元分化和凋亡等。阻滯SEMA4D可以減輕神經炎症，增加神經元生長和增強少突膠質細胞成熟。SEMA4D的單克隆抗體在治療多發性硬化的1期臨床試驗中獲得了較好的安全性結果。在HD的動物模型中發現，SEMA4D單克隆抗體可以減少大腦萎縮、改善認知功能和改善焦慮情緒。目前該藥物正在進行針對HD的2期試驗(SIGNAL)。
05
磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制劑
磷酸二酯酶10A（PDE10A）抑制劑:PDE10A調節環磷酸腺苷（cAMP）的合成，cAMP在調節皮質基底節環路和維持突觸可塑性中具有重要作用。cAMP信號通路異常被發現與HD的發病相關。有趣的是，PDE10A在紋狀體的中型多棘神經元中高表達，而HD患者的中型多棘神經元受損顯著。在動物模型中發現，PDE10A抑制劑可以改善運動功能、減少紋狀體萎縮，以及增加腦來源的神經營養因子。但PDE10A抑制劑（PF-02545920）已經完成了1項小型的單中心的為期1個月的2期臨床試驗和1項大型的多中心的2期臨床試驗(AMARYLLIS)，但均未達到主要的觀察終點指標（總運動功能評分），其他的數據分析正在進行中。
06
BN82451
BN82451： BN82451被認為可以通過阻斷鈉離子通道、抗氧化和線粒體保護功能而保護神經元。動物模型中發現BN82451可減少HD小鼠的腦萎縮、改善運動功能和延長生存期。因此，BN82451被認為既有對症治療作用，又有疾病修飾作用。關於BN82451的2期試驗正在進行中。
07
半胱胺
半胱胺，一種谷氨醯胺轉移酶（TGA）抑制劑，最近被研究用於治療HD。在HD患者的大腦皮質和殼核中TGA升高，並且與HTT異常聚集蛋白共定位。一項在法國進行的臨床試驗(CYST-HD)表明，在亞組病人中，半胱胺可能改善患者的運動功能評分，並且與舞蹈症狀相獨立。研究結果需要進一步的驗證。
08
Selisistat
Selisistat，一種SIRT1抑制劑。臨床前期的動物試驗表明Selisistat可以延長生存期和行為，但其具體機制不明。在1項小型的1期臨床試驗中，證實了該要的安全性和耐受性。在另一項150名患者，為期3個月的研究發現，Selisistat可降低血漿中突變HTT蛋白的水平。還需進一步的研究。
09
AFQ056
AFQ056，是一種代謝型穀氨酸受體-5抑制劑，一項小型的短期臨床試驗表明該藥物不能減輕舞蹈症狀，但患者對指動作改善，還需進一步研究。
10
SRX246
SRX246：是一種血管加壓素受體1a激動劑，一項納入100例HD患者的小型臨床試驗觀察該藥物對HD患者易激惹和攻擊性行為的安全性和耐受性，該試驗正在進行。
下次將為大家帶來HD的細胞療法和基因療法的新進展。
參考文獻：
Kieburtz K,et al. Huntington's disease: Current and future therapeutic prospects.
Mov Disord. 2018 Jul;33(7):1033-1041. doi: 10.1002/mds.27363.
華西商教授團隊
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