對許多藥物開發商來說，帕金森病是一種難以攻克 的疾病。與許多的神經退行性疾病一樣，根本機制的不明確以及血腦屏障的存在等因素，造成了帕金森病療法的研發困境。
然而，由於目前仍沒有治療方法可以有效減緩或逆轉這種疾病的進展，最終成功開發相關療法的藥企也有望獲得巨大的回報。
近日，加利福尼亞大學醫學博士Chadwick Christine在美國神經病學協會第143屆年會（ANA 2018）上，展示了Voyager Therapeutics主要臨床候選藥物VY-AADC針對晚期帕金森病的1b期臨床試驗數據。結果表明，帕金森病患者的症狀有改善的早期跡象，效果持續36個月，並且耐受性良好。
帕金森病
影響全球近千萬名患者
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是僅次於阿茲海默病的第二大常見慢性進行性神經退行性疾病，影響了全球近1000萬人。據估計，我國65歲以上人群的帕金森綜合徵患病率為1700/10萬，70歲以上患病率為3%~5%，每年新發病例近10萬人。隨著全球老齡化的加劇，罹患該疾病的人數還有可能進一步增加。
PD以腦內多巴胺能神經元進行性丟失和路易小體形成為特徵，主要表現為遠動遲緩、肌強直、震顫、姿勢步態異常等運動障礙，常伴有嗅覺減退、睡眠障礙等多種非運動症狀，給患者和家屬帶來巨大的身體和精神負擔。
目前沒有治療方法可以有效減緩或逆轉帕金森病的進展。左旋多巴仍然是護理治療的標準，在疾病的早期階段，患者通過口服左旋多巴可以良好控制疾病，但隨著疾病的進展
對治療的反應性降低。通常是在用藥後第五年，藥效會逐漸減退，患者會出現較長時間的行動遲緩和肌強直，稱為關閉期（OFF-time），或服藥時不再提供益處，每次用藥後的作用時間“開啟期（ON-time）”會逐漸縮短。
因此，隨著疾病的發展，這些患者需要額外的藥物來應對和管理由於服用左旋多巴而產生的運動能力波動，為這類患者提供有效的疾病緩解成為醫藥領域亟待解決的難題。
VY-AADC
備受期待
帕金森病的進行性運動症狀很大程度上是由於黑質中的多巴胺神經元死亡，這是中腦的一部分，它將左旋多巴轉化為多巴胺，其中一步中由芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）催化。然後，黑質中的神經元將多巴胺釋放到多巴胺受體所在的殼核中。
在帕金森病中，黑質中的神經元變性，殼核中的AADC明顯減少，這限制了大腦將口服左旋多巴轉化為多巴胺的能力。
VY-AADC由編碼AADC轉基因的腺相關病毒-2（AAV2）組成，通過一次性的殼核注射，旨在將AADC基因直接傳遞到多巴胺受體所在的殼核神經元中，繞過黑質神經元並使得殼核的神經元表達AADC。
因此，VY-AADC有可能持久地增強內源性和外源性左旋多巴向多巴胺的轉化，並單次給藥後通過恢復患者的運動功能和改善症狀，提供臨床上有意義的改善。
- 根據EvaluatePharma的預測，VY-AADC在2024年全球銷售額最高的基因治療項目中位列第八。
- 今年6月，FDA授予該療法治療帕金森病的再生醫學先進療法（RMAT）認定。RMAT指定是一項加速和批准再生醫學產品（包括基因治療產品）的快速計劃，涵蓋FDA快速通道和突破治療指定計劃的所有好處。
- 7月，FDA表示，如果正在進行的2期臨床試驗能達到主要臨床終點，與安慰劑對比能彰顯出統計學上顯著的區別，就足以作為遞交上市申請的依據。預計，該項2期臨床試驗將於2020年底完成。
公佈數據
有望達主要終點
最近的1b期臨床研究涉及15名晚期PD患者，他們已經進行了最佳治療，但仍繼續出現運動波動。
VY-AADC適用於晚期PD患者（圖片來源：Voyager）
受試者分為3組，每組5名患者
- 第1組接受450μL/殼核的VY-AADC，濃度為8.3×10^11個病毒基因組/毫米（vg/mL）。隨訪期為36個月；
- 第2組以8.3×10^11 vg/mL 接受900μL/殼核，隨訪18個月；
- 第3組以2.6×10^12 vg/mL 接受900μL/殼核，隨訪12個月。
為了確保殼核的覆蓋，將雙側輸注與MRI造影劑gadoteridol混合。
結果顯示
- AADC活性平均增加79％（第3組），並且這種增加與殼核的VY-AADC的覆蓋率密切相關。
- 根據每日多巴胺治療的左旋多巴等量劑量（LED）的變化可用於評估臨床改善。在12個月時，第1組的LED平均減少10.2％；第2組減少32.8％；第3組減少39.3％。第1組和第2組的減少持續時間為18個月。
- 症狀評估還顯示，患者每日的“開啟期”平均改善2.3小時，第1組24個月時沒有運動障礙的良好活動時間改善持續36個月；在第2組中，18個月時每日“開啟期”臨床有意義改善3.5小時；第3組的相應改善並不顯著（12個月時為1.5小時），然而，研究者指出，這些患者在基線時有更嚴重的運動障礙。
- 帕金森病統一評定量表III（UPDRS-III） ON的評分進一步改善，其反映了評估的運動技能。評分超過定義的“臨床重要差異”，在12個月時第2組為-9.6分和第3組為-6.8分，第2組UPDRS-II OFF（測量日常生活活動）的變化為-3.4分，第3組為-4.4分。
- 輸注耐受性良好，未報告與載體相關的嚴重不良事件。
- 4名患者的運動障礙增加，儘管影響是短暫的並且是預期內的。1名患者經歷了兩次與手術相關的嚴重不良事件（肺栓塞和相關心律失常），兩個事件都完全解決了，其中肺栓塞可能與長時間的手術輸液時間有關。
在VY-AADC輸注較少的早期研究和其他病毒載體的臨床試驗中，VY-AADC顯示效果不大。Christine說，新的臨床數據強調了治療成功似乎與給藥體積有關。先前在帕金森病中使用AADC的研究表明，殼核的覆蓋率不足，因此與2005年和2010年左右的研究相比，研究中的給藥體積顯著增加。
Voyager Therapeutics
專注於嚴重神經系統疾病
Voyager Therapeutics成立於2013年，總部位於劍橋，華人學者高廣坪博士是聯合創始人之一。該公司與AbbVie（艾伯維）、Sanofi（賽諾菲） Genzym、馬薩諸塞大學和MRI Interventions簽有戰略合作協議。
Voyager公司專注於為患有嚴重神經系統疾病的患者開發治療方法，其它的臨床前研究包括：VY-SOD101，用於單基因形式的肌萎縮側索硬化症（ALS）；VY-HTT01，用於亨廷頓氏病；VY-FXN01，用於弗裡德賴希的共濟失調；Tau計劃，用於治療tau蛋白病，包括阿爾茨海默病、進行性核上性麻痺和額顳葉痴呆；和VY-NAV01治療嚴重的慢性疼痛。
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參考出處：
https://www.medscape.com/viewarticle/903837
https://www.medscape.com/viewarticle/903837#vp_2
https://seekingalpha.com/article/4186427-wormhole-view-voyagers-parkinsons-gene-therapy
https://globenewswire.com/news-release/2018/06/21/1527729/0/en/Voyager-Therapeutics-Announces-FDA-Regenerative-Medicine-Advanced-Therapy-RMAT-Designation-Granted-for-VY-AADC-for-the-Treatment-of-Parkinson-s-Disease.html
https://247wallst.com/healthcare-business/2018/06/21/is-voyager-therapeutics-poised-to-win-big-with-parkinsons-treatment/
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