老年人常多病共存,如高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、慢性呼吸系統疾病等,因而聯合用藥比例比較高,可能就會致藥物療效和/或不良反應發生變化,進而就會增加發生ADI(不良的藥物-藥物相互作用)的風險。此外,老年人生理功能減退,會致藥動學和藥效學的改變,如對中樞神經系統藥物的敏感性增加,對華法林和肝素的反應更敏感,而對β-受體阻滯劑反應降低。
目前降壓藥物主要有鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、利尿劑5大類。
藥物相互作用機制
分類
機制
藥動學方面
①藥物代謝酶:I相代謝酶如細胞色素P450(CYP450)酶,II相代謝酶如二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶(UGT)、谷胱甘肽S-轉移酶(GST)和甲基轉移酶等;藥物代謝酶的基因多態性也會造成藥物代謝速度不同而影響療效和不良反應。
②藥物轉運蛋白:如有機陰離子轉運多肽1B1(OATP1B1)、P-糖蛋白(P-gp)和有機陽離子轉運體(OCT)等,抑制或誘導這些轉運蛋白會改變藥物在體內的分佈和排洩而致藥物相互作用。
藥效學方面
①受體激動劑和拮抗劑競爭受體結合。
②神經遞質的釋放、滅活和再攝取(如5-羥色胺綜合徵)。
③不良反應的相加,如QT間期的延長、高鉀血癥、血管神經性水腫等。
一.鈣離子拮抗劑(CCB)
CCB類藥物有硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等,主要經肝臟CYP3A4代謝。
藥物
聯合藥物
臨床後果或建議
鈣離子拮抗劑(CCB)
CYP3A4強抑制劑:
伊曲康唑、氟康唑、克拉黴素等
能夠顯著減慢CCB類藥物的代謝而增強降壓效果,可能致嚴重低血壓。應避免合用。
CYP3A4強誘導劑:
利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等
能加快CCB類藥物的代謝,致血壓升高或血壓劇烈波動。應避免或謹慎合用。
氨氯地平
辛伐他汀
氨氯地平可中等抑制CYP3A4,與辛伐他汀合用時,辛伐他汀日劑量不能超過20mg。
二.血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)
ACEI類藥物包括卡託普利、貝那普利、依那普利、賴諾普利、福辛普利等,在體內很少經CYP450酶代謝,較少發生藥動學的相互作用。但,可與某些藥物發生藥效學的相互作用。
藥物
聯合藥物
臨床後果或建議
血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)
保鉀利尿藥
合用可致高鉀血癥。
腦啡肽酶抑制劑-ARB:沙庫巴曲-纈沙坦
合用增加血管神經性水腫風險,應避免合用。需在使用最後一劑ACEI 36h後才能開始應用沙庫巴曲-纈沙坦,需在使用最後一劑沙庫巴曲-纈沙坦36h後才能開始應用ACEI。
腎素抑制劑:
阿利吉侖
合用可雙重阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮(RASS)系統,能加重低血壓、高血鉀和腎功能惡化的風險。應避免合用。
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)
NSAIDs使前列腺素合成受阻,即影響降壓系統激肽-前列腺素,使水鈉瀦留,合用ACEI可減弱其降壓效果,且增加腎損傷風險。
維格列汀
合用時,可能增加血管神經性水腫的風險。
三.血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)
ARB類藥物有纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、奧美沙坦等,絕大多數在體內不經過CYP450酶代謝,藥動學相互作用較少見。
藥物
聯合藥物
臨床後果或建議
血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)
保鉀利尿藥
合用可致血鉀升高。
腎素抑制劑:
阿利吉侖
雙重阻斷RASS系統,能加重低血壓、高血鉀和腎功能惡化的風險。應避免合用。
沙庫巴曲-纈沙坦
沙庫巴曲-纈沙坦含有ARB類藥物纈沙坦,應避免合用ARB類藥物。
四.β-受體阻滯劑
脂溶性β-受體阻滯劑如普萘洛爾、美託洛爾等,在體內主要經CYP2D6代謝。水脂雙溶性比索洛爾在體內經CYP3A4代謝。水溶性β-受體阻滯劑如阿替洛爾不需要CYP450酶代謝,一般不存在代謝性相互作用。
藥物
聯合藥物
臨床後果或建議
脂溶性β-受體阻滯劑
CYP2D6抑制劑:普羅帕酮、美託洛爾、氟西汀、帕羅西汀等
可能減慢脂溶性β-受體阻滯劑的代謝,致嚴重心動過緩。應謹慎合用(如氟西汀)或避免合用(如普羅帕酮)。
比索洛爾
CYP3A4強抑制劑
與CYP3A4強抑制劑可能存在藥物相互作用。
美託洛爾
負性肌力或負性頻率的藥物:維拉帕米等
合用對房室傳導和竇房結功能有相加的抑制作用,致心動過緩和低血壓。應避免合用。
五.利尿劑
利尿劑包括噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪、吲達帕胺)、袢利尿劑(如呋塞米)和保鉀利尿劑如螺內酯。
藥物
聯合藥物
臨床後果
噻嗪類利尿劑
三環類抗抑鬱藥:丙咪嗪等
合用可增強抗高血壓作用,並增加發生直立性低血壓的風險。
袢利尿劑
非甾體類抗炎藥(NSAIDs)
合用減弱袢利尿劑的利尿作用,並增加腎損害的風險。
保鉀利尿劑
地高辛
延長地高辛半衰期,可引起中毒。
甘草類製劑
甘草類製劑具有醛固酮樣作用,可降低保鉀利尿劑的利尿作用。
參考文獻:
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