Science子刊首次發文深入剖析兩種CAR設計對T細胞療法的影響

近日，以封面形式發表在《Science Signaling》上的一篇論文報道：CAR-T細胞中幾乎被忽視的部分，對其攻擊癌細胞的行為產生了驚人的強烈影響，包括治療

期刊封面(圖片來源 science)

而該部分正是CAR結構中被稱為共刺激結構域的T細胞信號傳導單元，去年批准用於治療白血病和淋巴瘤的兩種CAR-T細胞產品Yescarta和Kymriah，分別代表了兩種不同的形式——CD28和4-1BB。

兩種常見CAR設計的深入剖析

Alex Salter(左)和他的導師Stanley Riddell博士領導了該研究(圖片來源 fredhutch)

值得注意的是，這項來自Fred Hutch的最新研究是行業內第一次深入比較臨床應用上使用的兩種常見CAR設計。

雖然CAR-T細胞療法已經在惡性血液腫瘤領域顯示出了強大的治療潛力，但到目前為止，研究人員尚未徹底弄清楚該突破性療法能夠起到抗癌反應的潛在生物學途徑。而瞭解這些途徑對於設計未來幾代的CAR-T細胞非常重要，包括減少其副作用，預防治療後復發，並使其有效的對抗更常見的癌症，如實體瘤。

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視頻來源 fredhutch

Stanley Riddell博士講解其團隊研究

CARs是合成受體，工程化T細胞的一部分，其能夠幫助T細胞準確識別癌細胞。需要注意的是，不同CAR-T細胞中的CAR結構是不同的，而這有可能導致治療癌症安全性和有效性的差異。在最新發表的這篇論文中，來自Fred Hutch的團隊研究了兩種最常用的共刺激結構域構建的CAR之間的差異。

具體而言，他們研究了這兩種CAR設計(稱為CD28和4-1BB)如何發信號通知其T細胞動員抗癌，以及它們如何影響T細胞在體外和小鼠體內對人類癌細胞的行為和有效性。

兩種類型的CAR引發相同的信號傳導途徑，其中CD28 CAR設計顯示出更快更強的活性，4-1BB CAR則顯示出了更慢和更溫和的激活(圖片來源 fredhutch)

結果，研究人員發現兩種類型的CAR都引發了相同的信號傳導途徑，但信號的時間和強度各不相同，其中CD28 CAR設計顯示出更快更強的活性，4-1BB CAR則顯示出了更慢和更溫和的激活。而且在淋巴瘤小鼠模型中的進一步測試顯示4-1BB CAR在清除癌細胞方面更有效。

CD28 CAR VS 4-1BB CAR(圖片來源 science)

研究人員還發現：

1. T細胞中被稱為Lck的信號蛋白在CD28 CAR設計中能夠調節T細胞應答的強度，並且研究人員可以操縱它以微調CD28 CAR的響應。

2. 4-1BB CAR-T細胞顯示出與T細胞記憶相關的基因的更高表達，表明4-1BB CAR信號傳導可以產生存活時間更長並且能夠維持其抗癌作用的T細胞。

此外，這還是第一個使用質譜來測量臨床相關T細胞中數千種蛋白質被激活以實現T細胞功能的論文。研究中使用質譜對涉及T細胞信號傳導的蛋白質進行了全面分析，其中的共同作者，Fred Hutch的Amanda Paulovich博士是該領域的一位專家。

Paulovich表示，希望通過開發一套針對T細胞信號傳導的磷酸化蛋白的靶向檢測，以幫助推進免疫治療領域的發展，為患者開發出更有效的CAR-T細胞療法。

目前，Novartis和Gilead/Kite都在積極的為他們的CAR-T細胞產品尋求更廣泛的血液腫瘤適應症，其中Gilead更偏愛於挑戰實體瘤。雖然Gilead的Yescarta使用的CD28共刺激結構域，但該公司已經與輝瑞達成了一項臨床試驗合作：

以評估在研組合療法Yescarta加輝瑞的

對此，Gilea/Kite細胞治療研究高級副總裁Peter Emtage向STAT表示，他們相信這項研究強調了使用不同的共刺激結構域以達到最優狀態，激活T細胞抗癌潛力，從而滿足不同患者群體的治療需求。並補充道，Kite正在專注於開發和改進其在研產品的T細胞共刺激結構域。

另外，在今年的ASCO年會上，來自北京的生物技術創業公司藝妙神州(ImmunoChina Pharmaceutical )的科學家們報告了47例B細胞急性淋巴細胞白血病患者接受CAR-T治療的臨床試驗結果。

而這是全球首次在同一工藝下，對兩種不同的CAR分子臨床安全性和有效性進行臨床研究。其中所有28例患者接受4-1BB CAR-T治療後均經歷了客觀緩解(ORR為100%)。接受CD28 CAR-T治療的17名患者中有15名患者經歷了客觀緩解(ORR為88%)。

而且4-1BB外周血CAR-T峰值要顯著高於CD28組，這可能預示著持續的療效。安全性方面，5例患者發生了III-IV級的CRS，且全部出現在CD28組。

但在該論文中，研究人員指出，他們的研究結果並不意味著兩種CAR設計的治療效果更好，但確實能夠支持臨床上觀察CAR如何在患者中發揮作用，並提供有關為什麼一些患者在接受CAR-T治療後會出現更強的副作用的見解，以及為什麼有些患者在治療後會經歷復發。

而且除了吉利德和諾華正在進行的關於優化CAR-T細胞的共刺激分子的研究外，像Sadelain博士這樣的學術實驗室也在緊追不捨。我們相信，不久的將來會設計出更安全、更有效的CAR-T細胞產品。

參考出處:

https://www.statnews.com/2018/08/21/car-t-cancer-costimulatory-domain-molecule/

https://medicalxpress.com/news/2018-08-in-depth-profile-car-t-cell-immunotherapy.html

https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2018/08/car-t-cell-design.html

DOI: 10.1126/scisignal.aat6753

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