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由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷製藥聯合研發的治療阿爾茨海默症新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”近來備受矚目。因為這款國產新藥順利完成了臨床3期試驗，這意味著在整個新藥研製流程中邁出關鍵一步。長期以來，我國“I類新藥”屈指可數，中國製藥長時間以模仿、跟隨為主。然而近年，隨著中國科技研發能力不斷提升，國家政策不斷傾斜支持，“原研藥罕見、仿製藥集中”的尷尬局面有望改變。
為何新藥研發難且貴？
總所周知，藥物研發週期長、成本高，尤其是具有自主知識產權的原始創新藥，更是耗時耗力。“甘露寡糖二酸”有望在年內申請上市，但從早期研發算起，這款藥物已經歷了21年的研發過程。同樣計劃今年上市的我國第一個艾滋病治療新藥“艾博衛泰”，研發耗時15年，耗資超過1億元。新藥研發究竟是怎樣的過程，哪些環節最花錢？
“嚴格來說，新藥的研發包括髮現和開發兩個重要部分。”以在常用藥物中佔絕對多數的化學小分子藥為例，上海交通大學醫學院特聘教授、醫藥生物信息學中心主任張健向本報記者詳細介紹新藥研發的全過程。
在新藥的發現階段，科研院所或藥企研發部門最先需要找到與疾病最相關的靶標、生物標記物及它們和藥物的關係。藥物靶標的尋找是原始創新的最關鍵，也是最難的部分。“我們已知人體一些蛋白質等化合物和某些疾病有關聯，但是否能夠通過調控、干擾逆轉疾病還是未知。”張健說。研究表明，人體內可能存在的藥物作用靶標約有幾千個，而目前已確認的藥物靶標只有不到十分之一。
找到藥物靶標後，要通過發現先導化合物、優化化合物活性並且篩選出高質量標準的“候選藥”。這部分工作目前可以有部分通過計算機設計提速，在化合物庫中進行篩選。篩選過程是根據候選藥物綜合性能進行評價，有時候是“萬里挑一”。
從發現到開發等於是新藥走出實驗室。候選新藥如果滿足可製備條件（比如是否有足夠原料生產），通過大型製藥公司或外包公司開展藥物動力學試驗以驗證吸收、分佈和代謝情況；通過動物實驗研究基本的安全性、毒副作用及作用效果；最後也是最重要的，要經過前後三期臨床試驗，驗證藥物在人體使用的安全有效性。
“新藥發現階段耗時多長，可謂難有‘上限’，通常5-10年都很正常，因此成本也不低。但最花錢的部分還是開發階段，尤其是臨床試驗需要召集大量志願者，這是一筆巨大的開銷。”張健說。
相對來說，仿製藥就像原研藥的“表兄弟姐妹”，靶標相同、藥物結構一樣(或類似)，意味著毒性、代謝等表現都相同(或相似)；臨床試驗也可以集中於II期和III期，著重與原研藥的比對試驗，因此大大降低了成本。
新藥研製如何加速？
我國製藥工業起步晚，仿製藥的研發仍是多數藥企的主要業務。“仿製藥也因創新程度不同而有所區別。比如跟隨模仿的‘me－too’藥幾乎是純模仿；還有在化學、生物領域‘抄捷徑’，但或許能獲得部分改良的‘me－better’藥。”張健認為，未來探尋靶標研發原創新藥是必然趨勢，但當下正處於過渡階段，仿製藥也很重要，這是一個必然過程。為了讓老百姓用上與原研藥“同藥同效”的平價仿製藥，3年前國務院正式部署，國家食藥監總局組織實施，啟動仿製藥質量和療效一致性評價工作，規定到今年年底應完成289個基藥品種、17740個批文的評價工作。
近年，在國家政策引導下，藥企對新藥研發和投入的力度加大；隨著科學技術的進步，科研設施和平臺不斷搭建，中國原創新藥的研發能力也不斷加強。“政策的作用是顯著的。2015年1月到2016年2月間，全國共有五千多個臨床批件，國內藥品註冊審批速度正明顯加快。”張健說，“以往我國的新藥研發管理關卡設在進臨床前，而近年審批態度正向歐美特點靠攏，也就是‘臨床易進，生產難出’。讓更多新藥能夠進入臨床，真正在病人身上看看是否有效，這才是合理的。”據報道，我國一年平均14個獲得臨床批件的新藥項目，只有1個能夠最終拿到生產批件。而在國家重大專項支持下統計的最新數據顯示，目前已有168箇中國新藥化合物進入III期臨床試驗。
中國市場和中國科學家的創新能力也正為縮短國際差距而作出貢獻。我國目前醫藥外包產業正蓬勃發展，藥品研發、生產、銷售等環節通過外包的方式由專業化企業分工操作，也成為製藥產業減少成本、均攤風險、提升效率的有效業態。“創新藥的研發失敗率高，國外比較好的機制是，研發由科研院所等完成，資金來源多元，允許失敗。開發標準化過程行程鏈條產業，使每個環節都由最專業的人來做，而且研發風險分攤後，企業的成功率得到保證，他們的盈利又能夠再回饋研發源頭。”
上海交大醫學院近期完成一項關於人類衰老、糖脂代謝和腫瘤疾病調控靶標SIRT6的原創藥物臨床前研究，已經拿到若干中外專利。在這項研究中，發現的第一環來自臨床，張健課題組通過大量臨床資源摸排患者身上的敏感蛋白，直接驗證潛力靶標，這已成為團隊“尋找種子”的一種有效方法。基於此而摸索出的一系列藥物研製方法和技術，也成為為中國患者“定製”適合人群特徵藥物的有效有力方式。“藥物的發現是一切的源頭，依賴已有基礎研究尋找靶標永遠慢人一步。而這種方式直接依賴病人信息，從源頭創新，且更適應人群，是我國製藥發展的趨勢。”
新民晚報記者 易蓉
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