導語 ：提到食用硝酸鹽，人們很容易將其與誘發癌症聯繫起來，這也是為什麼在食品和飲用水中，對硝酸鹽含量的規定十分嚴格。然而，約80％由膳食來源的硝酸鹽都來自蔬菜。這看似矛盾的常識，又暗藏什麼玄機呢？
編譯 | 虞親雅
製版 | 趙利
硝酸鹽和亞硝酸鹽是食品中經常出現的兩種鹽類，從化學結構上來看，區別在於硝酸鹽比亞硝酸鹽多一個氧原子，硝酸鹽可以通過細菌等的作用被還原為亞硝酸鹽。
人們常常會“談硝色變”，這是因為亞硝酸鹽常被作為食品防腐劑，用於醬滷肉、醃肉等肉製品中。如果人體在短時間內大量食入亞硝酸鹽，會導致食物中毒，另外由於亞硝酸鹽在酸性條件下會和蛋白質分解產物反應生成亞硝胺(一種致癌物)，亞硝酸鹽通常被認為有一定的致癌作用。但是要提醒大家的是，所有的結論都要基於量的基礎，只要你不大口大口的吃亞硝酸鹽，是不會那麼容易中毒或者患癌症的！
其實，由於植物生長的固氮作用，會自然生成很多硝酸鹽和亞硝酸鹽，我們日常吃的蔬菜是人體硝酸鹽的主要來源（80%）。大量實驗和臨床研究表明，膳食硝酸鹽對健康有很多影響，包括降低血壓、改善內皮功能、治療代謝綜合徵以及抗糖尿病作用。
在體內，硝酸鹽可以被還原為NO和其他生物活性氮氧化物。一氧化氮(NO)是參與心血管和代謝調節的重要多效信號分子。來自飲食和內源的無機陰離子硝酸鹽和亞硝酸鹽，可以通過特定的途徑激發NO的生物活性。科學家普遍認為，膳食硝酸鹽在心血管系統中具有強大的功能，能發揮類似NO的生物活性，包括降低血壓、抑制血小板聚集和防止缺血再灌注[1]。
目前，硝酸鹽有益代謝的潛在機制正被逐漸揭示，其中包括與線粒體的相互作用激活關鍵代謝調節途徑和降低氧化應激的。
硝酸鹽 - 亞硝酸鹽 - NO途徑
在哺乳動物中主要有兩種硝酸鹽來源：一是內源性NO的代謝形成硝酸鹽，二是通過飲食直接攝入 [2]。
那麼，讓我們來認識一下什麼是硝酸鹽 – 亞硝酸鹽 – NO途徑。
圖 | Cell Metabolism
在口腔中，大部分硝酸鹽被細菌還原為亞硝酸鹽。這些細菌非常有效，導致唾液中的硝酸鹽和亞硝酸鹽水平超過血漿水平數量級。隨後吞嚥亞硝酸鹽並在吸收後進入人體循環。
在血液和組織中存在各種酶和非酶系統，可以進一步將亞硝酸鹽代謝為NO和其他生物活性氮氧化物。亞硝酸鹽還原為NO是由幾種蛋白質和酶催化的，包括脫氧血紅蛋白/肌紅蛋白和黃嘌呤氧化還原酶。
NO、S-亞硝基硫醇和硝化加合物引發許多信號傳導活動，包括經典NO / GC / cGMP途徑的激活，它們與線粒體的直接相互作用。亞硝酸鹽依賴的亞硝化和硝化反應也會發生，儘管這些的確切機制尚且未知。
小鼠研究表明硝酸鹽的攝入利於機體代謝
最新研究發現，缺乏內皮NO合成酶(eNOS)的小鼠隨著年齡的增長，會出現代謝綜合徵樣表型。與對照小鼠相比，添加膳食硝酸鹽的小鼠的體重和內臟脂肪具有下降。此外，硝酸鹽改善了葡萄糖耐受，降低了血漿中甘油三酯和糖化血紅蛋白的水平。
這些結果首次表明，飲食中的硝酸鹽可以部分地補償eNOS依賴性信號傳導的干擾，以恢復代謝穩態。
同樣，Ohtake團隊提出，內源性NO缺陷可能是絕經後代謝綜合徵的基礎，飲食中的亞硝酸鹽可能會彌補這一缺陷，從而改善代謝功能[3]。
Khalifi等研究人員通過注射鏈脲佐菌素和煙酰胺，誘導出了2型糖尿病大鼠模型，以測試硝酸鹽對葡萄糖耐量和脂質譜的影響[4]。研究發現，糖尿病大鼠血漿硝酸鹽和亞硝酸鹽水平降低，但可以通過硝酸鹽補充恢復，表明硝酸鹽還可以減輕高血糖症，改善血脂譜和葡萄糖耐量，並將收縮壓恢復到正常值。
如果長期無硝酸鹽攝入，又會怎樣呢？Kina-Tanada團隊對正常的小鼠飼餵了一種基本不含硝酸鹽的飲食，發現當餵食這種食物18-22個月時，它們會出現代謝綜合徵，內皮功能障礙，甚至過早的心血管死亡等現象[5]。
硝酸鹽與其他膳食化合物的相互作用
此外，膳食硝酸鹽還會與其他有益於身體健康的飲食成分發生化學反應，包括多酚和橄欖油等。
口腔細菌和胃酸會影響這些化學反應的發生。首先，在口腔中，細菌將唾液中的硝酸鹽還原成反應性更強的亞硝酸根陰離子。當吞下亞硝酸鹽時，它會在酸性胃環境中立即質子化形成亞硝酸(HNO2)。亞硝酸反過來通過歧化通過中間形成三氧化二氮(N2O3)自發形成NO。
有趣的是，在存在還原劑如維生素C或膳食衍生的多酚的情況下，HNO2產生的NO大大增強。
另一種反應源於N2O3自發形成二氧化氮(NO2)。這種高反應性的自由基可與膳食不飽和脂肪酸反應形成硝基脂肪酸(NO2-FAs)或氨基酸殘基，形成其他硝基加合物。親電子NO2-FAs顯示出許多抗炎信號。
還有一種有趣的亞硝化反應，發生在酸性胃中的乙醇和亞硝酸鹽之間，形成高效的血管擴張劑亞硝酸鹽。除了作為血管擴張劑之外，亞硝酸乙酯也是有效的亞硝化劑，在胃中或者吸收後在全身都可能具有生理或病理生理學上的作用。
更多的臨床試驗將評估膳食硝酸鹽補充劑對代謝性疾病患者(包括T2D)的潛在有益影響。如果綠葉蔬菜中的硝酸鹽或相應的膳食補充劑可以作為成本低廉且高度特異性的飲食方法，來預防疾病的發展或治療T2D患者，將會是十分有意義的。
所以，目前的實驗和臨床研究的新發現已經開始改變傳統觀點，即硝酸鹽不再是食物鏈中不需要的殘留物，相反的，在恰當的食用量時，硝酸鹽有益人體代謝健康。
參考文獻：
[1] Lundberg et al., Metabolic Effects of Dietary Nitrate in Health and Disease, Cell Metabolism (2018), https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2018.06.007
[2] Lundberg, J.O., and Weitzberg, E. (2013). Biology of nitrogen oxides in the gastrointestinal tract. Gut 62, 616–629.
[3] Ohtake, K., Nakano, G., Ehara, N., Sonoda, K., Ito, J., Uchida, H., and Kobaya- shi, J. (2015). Dietary nitrite supplementation improves insulin resistance in type 2 diabetic KKA(y) mice. Nitric Oxide 44, 31–38.
[4] Khalifi, S., Rahimipour, A., Jeddi, S., Ghanbari, M., Kazerouni, F., and Gha- semi, A. (2015). Dietary nitrate improves glucose tolerance and lipid profile in an animal model of hyperglycemia. Nitric Oxide 44, 24–30.
[5] Kina-Tanada, M., Sakanashi, M., Tanimoto, A., Kaname, T., Matsuzaki, T., Noguchi, K., Uchida, T., Nakasone, J., Kozuka, C., Ishida, M., et al. (2017). Long-term dietary nitrite and nitrate deficiency causes the metabolic syn- drome, endothelial dysfunction and cardiovascular death in mice. Diabetolo- gia 60, 1138–1151.
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